176217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklodextrin-kamilla zárványkomplex és azt tartalmazó készítmények előállítására
3 176217 4 maznak. Csak a forgalombahozatál utáni igen rövid időben emlékeztetnek a kamillára, de kémiai analízis már ekkor is jelentős különbségeket tud felfedezni. Egy, a kereskedelemben levő folyékony készítmény kromatográfiás vizsgálatával — a forgalombahozatal után hat hónappal - a készítményből mindössze két bomlatlan kamillaolaj komponenst tudtunk kimutatni. Az egyik a kamazulén, mely a kamillaolaj kamazuléntartalmának csak mintegy 15-20%-a. Nagyon valószínű, hogy a kamazulénnek vélt anyag valójában csak azulén (mesterségesen előállított azulén). A kamillacseppekből nyomokban sikerült kimutatni még az 1-bizabololt, valamint további két komponenst, amelyek minden bizonnyal bomlástermékek. A készítmény enyhén kozmás illatú, barna színű, alkoholos folyadék. Egyetlen fiavon természetű anyagot sikerült kimutatni, amely azonban a kamilla egyik fiavon természetű anyagával sem azonosítható. Vizsgáltunk 'egy, a kamillateából porlasztva szárítással készült „instant teát” is. Kromatográfiás vizsgálat szerint az előzőekben felsorolt illóolaj komponensek egyikét sem tartalmazta. Egyetlen — nem azonosítható — bomlástermék mutatható ki a terpének specifikus reagensével. Fiavon természetű anyagok nagy számban vannak benne, feltehetően az apigenin fiavon különböző glikozidjai. A jelen találmány megoldást ad a kamilla hatóanyagának, illetve aroma és illatanyagainak stabilizálására. A találmány szerinti eljárás lényege, hogy a folyékony halmazállapotú ható-, aroma illetve illatanyagokat szilárd vivőszerbe, ciklodextrinbe zárjuk komplexképzéssel. Ezekkel az úgynevezett zárványkomplexekkel a kezelés egyszerűbbé válhat és az adagolás pontossága is lényegesen fokozható. A ciklodextrinek glükopiranóz egységekből felépülő zárt gyűrűk, melyek térszerkezete olyan, hogy külső felületük hidrofil, a bezárt üreg pedig hidrofób. Ezért vizes oldatban összehozva ugyancsak hidrofób molekulákkal ún. zárványkomplexeket képeznek. A zárványkomplexbe bezárt gyógyszer vagy aromaanyag molekulái a külső behatásokkal (oxigén, hő, fény stb.) szemben jelentős mértékben védve vannak. Ily módon a zárványkomplex-képzéssel a hatóanyagok stabilizálhatok, és jól tárolható gyógyászati, illetve kozmetikai készítményekké dolgozhatók fel. A találmány szerint úgy járunk el, hogy az a-, a ß- vagy a 7-ciklodextrin vízzel készített oldatát a kamillaolaj szerves oldószeres oldatával reagáltatjuk, majd a reakcióelegyből adott esetben hűtés hatására kivált zárványkomplexet elkülönítjük. A zárványkomplex-képzési reakcióban előnyösen a Flores chamomillae, az Achillea collina és az Anthémis nobilis növényekből előállított extraktumot alkalmazzuk. Az extraktum - az úgynevezett kékolaj, vagy kamillaolaj - előállítása a növényi drogból ismert módon történik. A komplexképzést 15—80 °C-on, előnyösen 50 °C-on végezzük, majd a reakcióelegyet intenzív keverés közben hagyjuk kristályosodni. Célszerűen a jobb kitermelés érdekében hűtést is alkalmazunk. A találmány szerint készített zárványkomplexek stabilis, por alakú termékek, amelyek a vízben összetevőikre disszociálnak, és így a komplexbe zárt kamillaolaj gyulladáscsökkentő hatásával rendelkeznek. A találmány szerinti zárványkomplexek a gyógyászati, illetve a kozmetikai készítményekbe a hatóanyag bomlásának veszélye nélkül bedolgozhatok. A készítmények előállításánál az önmagában ismert, szokásos hordozó-, kötő-, csúsztató-, ízesítőés/vagy formulázási segédanyagokat használhatjuk. Adott esetben arra is van lehetőség, hogy a készítményekbe egyéb hatóanyagokat is belekeverjünk. Előállítható a találmány szerinti zárványkomplexekből kombinált. készítmény is, amely a ciklodextrinnek a kamilla-kékolajjal alkotott komplexét és az aroma- és/vagy illatanyagokkal alkotott komplexét tetszés szerinti arányban tartalmazza. Gyógyszer- és kozmetikai ipari intermediernek, tehát hintőporokba, kenőcsökbe különösen előnyös a kékolajjal alkotott zárványkomplex alkalmazása, mert ilyen célra eddig csak a vizes kivonatban megtalálható, számottevő farmakológiái hatással nem rendelkező illat- és aromaanyagokat hasznosították. A találmány szerinti zárványkomplexek alkalmazásának előnyei: 1. Természetes eredetű hatóanyag felhasználásával készül 2. A hatóanyag valamennyi, farmakológiai szempontból lényeges komponensét tartalmazza. 3. A termék stabilis hővel, fénnyel, oxigénnel, fémionokkal stb. szemben. 4. A termék kristályos por, könnyen tablettázható. 5. Jól dozírozható gyógyszerkészítmények előállítását teszi lehetővé, melyek hatóanyag-tartalma nem ingadozó. A találmányunk szerinti eljárás részleteit a következő példákban ismertetjük, anélkül, hogy az eljárást azokra korlátoznánk. 1. Példa 10,0 g Jj-ciklodextrint (nedvesség-tartalma 14,46%) oldunk 180 ml 30 térfogatszázalék etanolos vízben 50 °C-on állandó keverés mellett. Ezután 1 g kamillaolaj tízszeres hígítású etanolos oldatát csepegtetjük a /3-ciklodextrin oldathoz. Az adagolást követően 3—4 perc múlva a rendszer zavarosodni kezd, megindul a kristályos addukt kiválása. Az adagolás után a rendszert lassan, 4,5—5 órán át hűtjük szobahőmérsékletre. Ekkor a keverést leállítjuk és a komplexet 16 órára jégre tesszük. Ezután zsugorított üvegszűrőn szüljük és foszforpentoxid felett, szobahőmérsékleten szárítjuk. így 10,06 g kristályos világoskék kamillaolaj -/3-ciklodextrin komplexet kapunk. A komplexek hatóanyag-tartalma 8,12% és a kitermelés kamillaolajra 75,04%. Nagyobb fordulatszámú keverővei javítani lehet a komplexképzés hatásfokát. összegképlet és molekulasúly csak a /3-ciklodextrinre adható meg: (C6H10Os)7, MBCd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
