176189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL és D-2- amino- 1- butanol előállítására
7 176.189 8 hűtőt eltávolítjuk, és az ammónia fölöslegét 15—20 perc alatt elpárologtatjuk. A kivált ammóniumkloridot kiszűrjük és kevés toluollal mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, és az oldószert csökkentettt nyomáson lepároljuk. 21,0 g DL—2-amino-l -butanolt kapunk. A termát gáz-folya- 5 dék kromatográfiával meghatározott tisztasági foka 63 %; a termék körülbelül 8% DL-1-amino-2-butanolt tartalmaz. Ugyanezzel az eljárással szabadíthatjuk fel a D- vagy L-2-amino-l -butanolt a megfelelő optikailag 10 aktív bázisok hidrokloridjaiból. 3. példa 15 D-2-Amino-l -butanol-tartarát előállítása DL-2-amino-- 1-butanolból 50 g, az 1. példában ismertetett módon kapott DL-2-amino-l-butanol-hidrokloridot 100 ml vízmentes metanolban oldunk, és az oldatba 40 perc alatt 1 20 mól vízmentes ammóniát kondenzáltatunk. (Az ammóniaveszteségek kiküszöbölésére a lombikhoz szárazjég/acetonos hűtő csatlakoztatunk.) Az elegyet fél órán át keverjük, majd a szárazjég/acetonos hűtőt eltávolítjuk, és az ammónia fölöslegét 20-30 perc alatt 25 elpárologtatjuk. A kivált 13,2 g (0,246 mól, 62 %) ammóniumídoridot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Maradékként 43 g viszkózus olajat kapunk, amely 58 % szabad DL—2-amino-l-butanolt és 42 % reagálatlan DL—2-amino-l - butanol-hidrokloridot tar- 30 talmaz. 42 g így kapott termék-elegyet 120 ml vízmentes metanolban oldunk, és az oldathoz 35 g (0,233 mól) L(+)—borkősavat adunk. A borkősav beadagolásakor a reakcióelegy hőmérséklete 4547 C°-ra emelkedik. Az 35 oldatot 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 4-5 óra alatt 25 C°-ra hűtjük. A kristályldválás elősegítése érdekében az oldatot D-2-amino-l-butanol-L(+)—tartarát-kristállyal olthatjuk be. A kivált sót leszűrjük, hideg metanollal négyszer 40 mossuk, majd közömbös atmoszférában szárítjuk. 30 g (0,125 mól, 63%) D—2-amino-l-butanol-L(+)—tar -tarátot kapunk; op.: 138—140 C°, [“] D 23,52 0 (c = 5 %, vízben). A kapott termék fizikai állandói teljes mértékben megegyeznek a hiteles mintáéval [op.: 5 137-141 C°: [«]26D = 23,74 0 (c = 5 %, vízben)]. Miként már közöltük, az acetonitril, klór és butén-1 reakciója során az imido-csoport a butil-lánc 1-es helyzetéhez is kapcsolódhat. Ennek eredménye- __ ként a szintézis során körülbelül 8%-os mennyiségben képződhet DL-1-amino-2-butnaol melléktermék. E melléktermék mindkét optikailag aktív izomerje az anyalügban oldva marad, és a reakcióelegyből lényegében melléktermék-mentes D-2-amino-l -butanol- gg L(+)—tartarát válik ki. A D—2-amino-l- butanol-L(+)-tartarátból a 3 553 257 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon szabadíthatjuk fel a D-2-amino-l-butanolt. Ezt a vegyületet a 3 769 347 gg sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon alakíthatjuk át etambutollá. 4. példa 65 D-2-Amino-l-butanol előállítása 76 g káliumhidroxidot 115 ml desztillált vízben oldunk, és az oldathoz keverés közben 150 g (0,63 mól), a 3. példa szerint előállított D-2-amino-l-butanol-tartarátot adunk. A felszabadult D-2-amino-l-butanolt 2x100 ml tetrahidrofuránnal kivonjuk. A tetrahidrofurános extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers, olajos maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. D-2-Amino-l-butanolt kapunk; fp.: 99—103 C°/30 Hgmm. A terméket frakcionált desztillálóval tisztítjuk. A kapott tiszta D-2-amino-l-butanol forráspontja 174 C°; fajlagos forgatóképessége: [al D 9,9°. A desztillált terméket körülbelül 50—70%-os hozammal kapjuk. Több tetrahidrofurános extrakciós lépés beiktatásával a termék hozamát jelentősen fokozhatjuk. 5. példa Etambutol-hidroklorid előállítása Ezt a vegyületet a 3 769 347 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 1. példájában közölt módon állítjuk elő. 462 g, a 4. példa szerint előállított D-2-amino-l-butanol és 32 g etiléndiklorid elegyét 80 C°-ra melegítjük. A beinduló exoterm reakció hatására az elegyet körülbelül 130 C°-ra hagyjuk melegedni, majd 1 óra elteltével körülbelül 95 C°-ra hűtjük, és lassú ütemben 22,5 g szemcsés (körülbelül 4 nm átmérőjű), szilárd nátriumhidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át körülbelül 112 C°-on tartjuk, majd 70 C°-ra hűtjük, és a reagálatlan D-2-amino-1-butanolt vákuumdesztillációval elkülönítjük. A desztillációt 130 C°-nál alcsonyabb hőmérsékleten és 20 Hgmm-nél kisebb nyomáson végezzük; az elegyet a hűtő kapacitásával összhangban lévő sebességgel melegítjük fel. A desztillációs maradékhoz 90 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten 290 g izopropanolt adunk, majd az elegyet 30 percig visszaíölyatás közben forraljuk. Az elegyet 60 C°-ra hűtjük, a kivált nátriumkloridot kiszűrjük, és a szűrőlepényt 47 g 60 C °-os izopropanollal mossuk. A szűrletet izopropanollal 430 ml végtérfogatra hígítjuk, hőmérsékletét 4045 C°-ra állítjuk, majd 2 g diatomaföldet (szűrési segédanyag) adunk hozzá, és ismét szűrjük. Az átlátszó szűrlethez 120 g metanolt és 15 g vizet adunk^najd az elegyet nyomásálló edénybe töltjük, az edényt lezárjuk, és az elegy felszínére 3,5-5 atmoszféra nyomáson körülbelül 25 g sósavgázt vezetünk. Eközben az elegyet 55 C°-ra hagyjuk melegedni. A kapott, körülbelül 2-2,5-ös pH-értékű elegyet igen lassú ütemben 28 C° -ra hűtjük, és körülbelül 1 órán át keverjük. A bevezetendő sósavgáz mennyiségét általában úgy határozzuk meg, hogy az elegyből ismert térfogatú mintát veszünk, a mintát titráljuk, majd kiszámítjuk a sósav szükséges mennyiségét. A reakcióelegy pH-ját kongóvörössel átitatott indikátorpapírral ellenőrizzük, a pH mérésére azonban más módszereket is alkalmazhatunk. A fehér, kristályos anyag formájában kivált D,D’-2,2’-(etiléndiimino)-di-l- butanol-dihídrokloridot (etambutol-hidrokloridot) leszűrjük, izopropanollal mossuk, és legföljebb 75 C° hőmérsékleten óvatosan szárítjuk. Körülbelül 70 g terméket kapunk; bomláspont: 198,5-204 C°, hamutartalom: 0,1%. A fenti eljárással kapott etambutol-hidrokloridot minden további tisztítás nélkül közvetlenül tablettáz-4
