176164. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta4,15-szteroidok előállítására
3 176174 4 I. Táblázat folytatása Vegyület Dózis (mg) McPhail B 17a-etinil-l 7/3-hidroxi-0,1 1,8 -18-metil-4-0,03 1,4 .-ösztrén-3-on 0,01 1,0 A McPhail-értékekből kitűnik, hogy a találmány 10 szerinti A vegyületre a határdózis (McPhail = 1,5) 0,01 mg-nál van, a szerkezetileg hasonló B vegyületre 0,03-0,1 mg-nál. A találmány szerinti vegyületek nagyobb szénatomszámú észterei késleltetett hatásukkal tűn- 15 nek ki. A vegyületek például fogamzásgátló szerekben alkalmazhatók, amelyek sárgatesthormon-hatású komponensként egy ösztrogén hatású hormonnal, például etinil-ösztradiollal kombinálva, vagy egyedüli ha- 20 tóanyagként tartalmazzák ezeket. A vegyületek azonban nőgyógyászati betegségek kezelésére szolgáló preparátumokban is használhatók. Az új vegyületeket felhasználás céljára a galenusi készítményekben szokásos adalék- és hordozó- 25 anyagokkal, valamint ízesítőszerekkel önmagukban ismert módszerek szerint dolgozzuk fel a szokásos gyógyszerkészítményekké. Szájon át történő beadás céljára különösen tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, szuszpenziók vagy oldatok jönnek számítás- 30 ba. Parenterális beadásra különösen olajos oldatok, például szezámolajos vagy ricinusolajos oldatok jönnek számításba, amelyek adott esetben még egy hígítószert, például benzil-benzoátot vagy benzil-alkoholt is tartalmazhatnak. A hatóanyagok koncent- 35 rációja az alkalmazás módjától függ. így például szájon át történő beadásra szánt tabletták előnyösen 0,01—0,5 mg hatóanyagot, paranterális beadásra szánt oldatok előnyösen 1—100 mg/ml oldat koncentrációjú hatóanyagot tartalmaznak. 40 A találmány szerinti gyógyszerek adagolása a beadás formájától és céljától függően változhat. Szájon át történő beadás esetén például a napi fogamzásgátló adag 0,05—0,5 mg. 45 Az I általános képletű új A15-szteroidok előállítására szolgáló, találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely II általános képletű 17-oxo-szteroidot — ahol 50 Y jelentése szabad vagy - előnyösen ketálként — védett oxocsoport, a xir kötések egyike 4(5)-5(6> vagy 5(10)-helyzetben szén-szén kettőskötést és a többi 55 szén-szén egyes kötést jelent és —A-----B— szén-szén kettőskötést vagy H H H I \ / 60 —C| 5--_ C(6 I OR’ általános képletű csoportot jelent, amelyben $5 R’ jelentése hidrogénatom, tri-(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoport, rövidszénláncú alkanoil-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport, adott esetben alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonil-csoport vagy nitrocsoport — fémorganikus etinil-, klór-etinil-, vagy propinil-vegyülettel reagáltatva az R2 csoportot bevisszük, eközben a 17-helyzetű szénatomon tercier karbinol-csoport képződik, mimellett egy HO—R’ általános képletű vegyület — ahol R’ jelentése a fenti — lehasadásával 15,16-helyzetű kettőskötés alakul ki, adott esetben valamely 3-helyzetű primeren bevitt védőcsoportot lehasítunk, és kívánt esetben egy 17-hidroxi-vegyületet a védőcsoport lehasítása előtt vagy után észterezünk vagy trialkil-klórszilánnal reagáltatunk és/vagy a 3-helyzetű oxocsoportot redukáljuk vagy egy hidroxil-amin-sóval bázis jelenlétében 3-oximmá alakítjuk és kívánt esetben a 3-helyzetű karbinolt észterezzük, illetve kívánt esetben a 3-helyzetű oximQt éterezzük. Ha R’ jelentése tri-(rövidszénláncú-alkil)-szilil-csoport, úgy különösen a trimetil-szilil-csoport jön számításba. Ha R’ jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport, például az acetil-, propionil-, butirilcsoport jön számításba. Ha R’ jelentése rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport vagy adott esetben alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonil-csoport, akkor például a mezil-, etán-szulfonil-, propil-szulfonil- és p-toluol-szulfonil-csoport a megfelelő. Az R2-csoport bevitele ismert módszerekkel, egy fémorganikus etinil-, klór-etinil- vagy propinil-vegyülettel végezhető el. Ilyen fémorganikus vegyületek például az alkálifém-acetilidek, mint például a kálium- és lítium-acetilid, -klór-acetilid, illetve -metil-acetilid. A fémorganikus vegyület in situ is előállítható, és így reagáltatható a II általános képletű 17-oxo-vegyülettel. így például a 17-oxo-vegyületet megfelelő oldószerben acetilénnel és egy alkálifémmel, különösen káliummal, nátriummal vagy lítiummal reagáltathatjuk egy 4 vagy 5 szénatomos alkohol vagy ammónia jelenlétében, vagy például lítium-butillal. Lítium-klór-acetilid 1,2-diklór-etilénből és éteres lítium-metil-oldatból állítható elő. Fémorganikus etinil-vegyületekként etinil-magnézium- vagy etinil-cink-halogenidek a megfelelők, különösen etinil-magnézium-bromid vagy -jodid. Oldószerként dialkil-éterek, tetrahidro-furán, dioxán, benzol, toluol stb. a megfelelők. A szükség szerinti végső észterezés szempontjából a szteroidkémiában észterezésre használt szokásos módszerek jönnek számításba. A 17-helyzetű hidroxilcsoport észterezésére például a savakkal vagy savanhidridekkel erős savak, például trifluor-ecetsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében szobahőmérsékleten vagy valamivel magasabb hőmérsékleten végzett reakciót vagy a savanhidriddel valamilyen tercier amin jelenlétében körülbelül 20—200 °C hőmérsékleten végzett reakciót kell megemlíteni. 2
