176158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált2H-piran-2,6 (3H)-dion-származékok előállítására
3 176158 4 juk, és a kapott nitro-vegyületet katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. A katalitikus hidrogénezést célszerűen palládium/szén katalizátor jelenlétében végezzük. Az R helyében metil-szulfonil-csoportot tártál- 5 mazó (I) általános képletü vegyületet, ahol R! jelentése a fenti, a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely, az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése a fenti, metán-szulfonil-kloriddal reá- 10 gáltatunk. A reakciót célszerűen piridin jelenlétében hajtjuk végre. Ugyancsak kívánt esetben az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rj jelentése a fenti, gyógyászatiig 15 alkalmas szerves vagy szervetlen savakkal képezett savaddíciós sóvá alakíthatjuk. így például előállíthatjuk a maleinsawal, fumársawal, metánszulfonsawal, ecetsavval, sósavval, hidrogénbromiddal vagy kénsawal képezett sókat. 20 A (IV) képletű 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on kiindulási vegyületet acetondikarbonsav és ecetsavanhidrid kénsav jelenlétében magasabb hőmérsékleten végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. A reakcíótermék tulajdonképpen a (IVa), (IVb), 25 (IVc) és (IVd) tautomer szerkezetekkel jellemezhető, az egyszerűség kedvéért azonban (IV) képletű 3,5-diacetil-4,6-dihidroxí-2H-pirán-2-on-nak jelöljük. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyület is az (la), (Ib) és (Ic) tautomer szerkezetek- 30 kel írható le, ahol R és R1 jelentése a fenti. Az egyszerűség kedvéért az egyik tautomer szerkezetnek megfelelő (I) általános képlettel jellemezzük a találmány szerinti vegyületeket. A szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy a találmány sze- 35 rinti vegyületek teljesebben az (la), (Ib) és (Ic) tautomer szerkezetekkel ábrázolhatok. A (II) általános képletű kiindulási vegyületet a megfelelő nitroanilin acilezésével, majd a nitro-csoport amino-csoporttá történő redukciójával állíthat- 40 juk elő. Wiley, R. H. és munkatársai [J. Org. Chem., 21, 686—688 (1956)] beszámoltak aminok és az acetondikarbonsav valamint ecetsavanhidrid 5-karboxi-dehidroecetsavnak nevezett reakciótermékének a 45 reakciójáról. Kiang, A. K. és munkatársai [J. Chem. Soc., 2721—6 (1971)) szintén ismertettek hasonló reakciótermékeket. Az (I) általános képletű vegyületeket azonban nem írták le. A találmány szerinti vegyületeknek az érzékenyt 50 tett szövetekben a közvetítő anyagok felszabadulását gátló hatását, és ezen keresztül az allergiás reakciót gátló hatását annak alapján mértük, hogy milyen mértékben gátolják a vegyületek a passzív bőranafílaxis reakciót patkányokon. A vizsgálat so- 55 rán közönséges felnőtt hím patkányok leborotvált hátába négy helyen befecskendeztünk a bőrbe tojásfehéjje-albuminnal szembeni antitesteket tartalmazó, meghatározott titerű és megfelelően hígított szérumot. (A szérumot tojásfehéqe-albumin-alumíniumhidroxid intraperitoneális, vagy tojásfehérje-albumin intramuszkuláris, Bordatella szamárköhögés intraperitoneális vagy N-Brasiliensis intraperitoneális befecskendezésével előzetesen immunizált patkányoktól vettük). 48 óra elteltével az állatoknak 65 intravénásán befecskendeztünk 0,5 ml izotóniás nátriumklorid-oldatot, amely 5 mg tojásfehéije-albumin antigént és 5 mg Evans-kék festéket tartalmazott. Az érzékenyített helyeken a helyi sejtanafilaxis eredményeként felszabaduló kémiai közvetítő anyagok, például a hisztamin és a szerotonin, megnövelik a kapilláris permeabilitást. Ennek következtében vérplazma-szivárgás lép fel és bőrhólyag képződik. A bőrhólyagot a vérplazma-fehérjéhez kötődő Evans-kék színezék teszi láthatóvá. A vizsgálat körülményei között az összehasonlító csoportnál a bőrhólyag átlagos mérete körülbelül 12x12 mm. Az antigén beadása után 30 perc elteltével az állatokat leöltük, és feljegyeztük a bőrhólyagok átmérőjét. A vizsgálandó vegyületet intravénásán adtuk be, kezdetben fél perccel az antigén beadása előtt (azonban hosszabb előkezelési idő és más beadási mód, például orális vagy intraperitoneális is alkalmazható). A vegyület százalékos gátlását a vele kezelt állatcsoport és a megfelelő hígítószerrel kezelt összehasonlító csoport átlagos bőrhólyag-átmérője közötti különbségből számítottuk ki. Ha a vizsgált vegyület félbeszakítja az érzékenyített sejtek felületén az antitest-antigén kölcsönhatással kiváltott események sorozatát, ez azt mutatja, hogy felhasználható az azonnali allergiás reakciótól eredő tünetek gátlására. A patkányoknak 0,1—10 mg/kg közötti dózisokban intravénásán beadott (I) általános képletű vegyületek jelentősen gátolják a passzív bőranafílaxis reakciót. így például az 5-acetil-3-[l-(3-amino-4- -hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion 0,5 mg/kg intravénás dózisban patkányon 64%-ban gátolta a passzív bőranafilaxiás hólyag képződését. Egy másik találmány szerinti vegyület, a 3-[l-(3-acetamido-4-hidroxi-fenil-arnino)-etilidén]-5 - ac e til-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion 45%-os gátlást adott 0,1 mg/kg intravénás dózisban. Hasonló módon, az 5-acetil-4-hidroxi-3-[l-(3-propionamido-4-hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-2H-pirán-2,6(3H)-dion 0,5 mg/kg intravénás dózisban 44%-os gátlást mutatott. Az (I) általános képletű vegyületek hatásmechanizmusának vizsgálata során, miután intravénásán beadtuk a vegyületeket ugyanolyan dózisban és azonos előkezelési idővel, mint a jelentős gátló hatást mutató 48 órás passzív bőranafílaxis reakció vizsgálatánál, nem tapasztaltuk a hisztamin és szerotonin patkányok bőrébe adásával kiváltott, ugyanolyan nagyságú bőrhólyagok képződésének összehasonlítható gátlását. Orális beadás esetén az 5-acetil-3-[l-(3-amino-4- -hidroxi-fenilamino)-etilidén]-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion 80—85%-os gátlást hozott létre patkányon a 48 órás passzív bőranafílaxis reakciónál 12,6 mg/kg dózisban és 15 perces előkezelési idővel. A 3-[ 1 -(3-acetamido-4-hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-5-acetil-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion 51%-os gátlást adott 25 mg/kg orálisan beadott dózisban 15 perces előkezelési idővel. Hasonló módon, az 5 -ace til-4-hidroxi-3-[ 1 -(3-propionamido-4-hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-2H-pirán-2,6(3H)-dion 60%-os gátlást mutatott 1 mg/kg orális dózisban 15 perces előkezelési idő mellett. 2
