176158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált2H-piran-2,6 (3H)-dion-származékok előállítására
5 176158 6 Az (I) általános képletű vegyületeket az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Az előállított gyógyszerkészítmény típusa és az alkalmazott vivőanyag természetesen függ attól, hogy milyen módon kívánjuk a találmány szerinti vegyületet beadni, azaz orálisan, parenterálisan vagy inhalálás útján. A hatóanyagot célszerűen olyan dózisban adjuk be, hogy az gátolja az allergiás reakció tüneteit. A dózis egy-egy beadásnál általában 0,5—600 mg. Előnyösen naponta 1—4 alkalommal adjuk be a gyógyszerkészítményt azonos dózisokban, és a napi dózistartomány általában 0,5—2400 mg. Elsősorban az asztma profilaktikus kezelése céljából inhalálás útján beadható gyógyszerkészítményeket alkalmazhatunk. Ebben az esetben a hatóanyagot vizes oldatban vagy szuszpenzióban használjuk, és a belélegeztetéshez Önmagában ismert aeroszol-fejlesztő készüléket alkalmazunk. Ügy is eljárhatunk azonban, hogy az aktív hatóanyag szuszpenziójából vagy oldatából önmagában ismert cseppfolyósított hajtóanyaggal, például diklór-difluor-metánnal vagy klór-trifluor-etánnal aeroszólos palackban forgalomba hozott gyógyszerkészítményt állítunk elő. A gyógyszerkészítmény szilárd aktív anyagot is tartalmazhat, amelyet szilárd hígítószerrel, például laktózzal hígítva adunk be porinhalációs berendezés segítségével. A fentebb ismertetett gyógyszerkészítményekben a vivőanyag mennyisége változhat, azonban célszerűen ez képezi a hatóanyag szuszpenziójának vagy oldatának főtömegét. Abban az esetben, ha a hígítószer szilárd, mennyisége kevesebb lehet, mint a szilárd hatóanyagé, megegyezhet azzal, vagy akár meg is haladhatja annak mennyiségét. A találmány szerint sokféle más gyógyszerkészítmény formájában is beadhatjuk az (I) általános képletű vegyületeket. Szilárd'vivőanyag alkalmazása esetén a gyógyszerkészítményt tablettázhatjuk, vagy por vagy szemcse formájában kemény zselatin kapszulába helyezhetjük, vagy pedig pilula vagy pasztilla formájában adhatjuk be orálisan. A szilárd vivőanyag mennyisége változhat, előnyösen azonban a szilárd gyógyszerkészítmény minden darabja 25 mg és lg közötti mennyiséget tartalmazhat belőle. Ha folyékony vivőanyagot használunk, szirupot, emulziót, lágy zselatin kapszulát, steril befecskendezhető folyadékot vagy vizes vagy nem-vizes szuszpenziót állíthatunk elő. Szilárd vivőanyagként például a következőket használhatjuk: laktóz, szacharóz, talkum, zselatin, agar-agar, pektin, akác, magnéziumsztearát, sztearinsav, stb. Folyékony vivőanyagként például kókuszolaj, olívaolaj, víz stb. alkalmazható. Hasonló módon, a vivőanyag bármilyen, önmagában ismert időkésleltető anyagot, például gücerin-monosztearátot vagy glicerin-disztearátot is tartalmazhat, önmagában, vagy viasszal együtt. A gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkészítésénél szokásosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő, így keveréssel, granulálással és sajtolással, ha szükséges, vagy az alkotórészek összekeverésével és oldásával. Az (I) általános képletű vegyületet egységnyi dózisú gyógyszerkészítmény formájában adhatjuk be meghatározott időközökben vagy szükség szerinti egyes dózisokban. A gyógyszerkészítményeket felhasználhatjuk az allergiás tünetek megszüntetésére, azonban folyamatos vagy profilaktikus kezelés is végezhető. Allergiás légútszűkület megszüntetésénél vagy megakadályozásánál meghatározott időközökben adjuk be a gyógyászatiig hatékony mennyiségű hatóanyagot. A szükséges dózis meghatározása a szakember számára önmagában ismert módon történik, figyelembe véve természetesen a kezelni kívánt allergiás állapot súlyosságát. A találmány szerinti eljárás az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 10 g. (0,065 mól) 2-amino-4-nitro-fenol, 125 ml száraz toluol és 25 ml jégecet elegyét oldódásig melegítjük, majd az oldathoz 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 7,57 g (0,074 mól) ecetsavanhidridet, és a reakcióelegyet 2 órán át hevítjük körülbelül 80 °C-on. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot toluollal mossuk, majd metanolból átkristályosítjuk. 2-Acetamido4-nitro-fenolt kapunk, op. 283-284 °C. 6,6 g (0,034 mól) előállított 2-acetamido-4-nitro-fenolt 200 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 5,65 ml tömény sósav-oldatot és 0,50 g 10%-os palládium/szén katalizátort, majd az elegyet körülbelül 1 órán át hidrogénezzük Parr készülékben. Szüljük, a metanolt vákuumban lepároljuk, és ilyen módon 2-acetamido-4-amino-fenol-hidrokloridot kapunk. 4,8 g (0,0236 mól) kapott 2-acetamido-4-amino-fenol-hidrokloridot kevés metanolban oldunk, és hozzáadunk 1,98 g (0,0236 mól) nátriumhidrogénkarbonátot körülbelül 25 ml vízben oldva. A kapott oldatot hozzáadjuk 5,0 g (0,0236 mól) 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on metanollal készített forralt oldatához, és a reakcióelegyet 2,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában, majd pedig egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, és szűrjük. A szilárd anyagot éterrel mossuk, nagy feleslegben vett dioxánnal forraljuk, és szűrjük. Az oldatot körülbelül 150 ml térfogatúra pároljuk be, 100 ml acetonitrilt adunk hozzá, és egy éjszakán át hűtjük. 3-[l-(3-acetamido-4-hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-5-acetil-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 248—250 °C (bomlás közben). A vegyületet metanolban nátriummetiláttal kezelve mind a mono-, mind pedig a dinátriumsót előállítjuk. 2. példa Az 1. példában leírt módon eljárva, 3 g (0,0195 mól) 4-amino-2-nitro-fenolt hozzáadunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
