176154. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroid-1,3,5(10)-triének előállítására
3 176154 4 Az aromatizálószerrel végzett kezelés után a kapott terméket elszappanosító reagenssel kezeljük. Reagensként előnyösen alkálifém-bázisokat, például nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, nátriumamidot, kálium-terc-butilátot vagy lítiumacetilid etilén- 5 diamin komplexet alkalmazunk. Az elszappanosítási előnyösen rövidszénláncú alkanol, például metanol vagy etanol jelenlétében hajtjuk végre Egy előnyös eljárásváltozat szerint aromatizálószerként acetilbromid és ecetsavanhidrid elegyét, 10 elszappanosító reagensként pedig nátriumhidroxidot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek újak. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, 15 hogy a (III) általános képletű vegyületeket — ahol Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és L ketál-csoportot jelent — vízelvonószerrel kezeljük, és így a ketál-csoportot keto-csoporitá alakítjuk. Az utóbbi műveletben kiindulási anyagként fel- 2o használt (III) általános képletű vegyületek szintén újak. Ezeket a vegyületeket a 862 868 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyületeket - ahol L, R2, R3 és R4 2s jelentése a fenti — valamely (Rj^CuLi, RjMgHal vagy Rj Li általános képletű vegyülettel — ahol Rj jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent - reagáltatjuk adott esetben katalitikus mennyiségű réz(I)-halogenid jelenlétében. 30 A (IV) általános képletű vegyületek előállítását az 1 550 974, 2 201 287 és 2 082 129 sz. francia szabadalmi leírás ismerteti. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái hatásokkal — elsősorban jelentős ösztro- 35 gén hatással — rendelkeznek, és ennek megfelelően gyógyszerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű új vegyületeket a gyógyászatban elsősorban a menstruációs rendellenességek (menstruáció elmaradása, rendszertelen menst- 4Q ruáció vagy csökkent vérzés) kezelésére, a menopauzás korban fellépő funkcionális rendellenességek (például zsibbadás, erős szívdobogás és szédülés) megelőzésére, továbbá a menopauzás korban fellépő anyagcsere-rendellenességek (például táplál- 45 kozási zavarok és csontritkulás) kezelésére használhatjuk fel. A gyógyhatású (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője a 3,17j3-dihidroxi-1 l/3-vinil-17a-etinil-ösztra-l,3,5(10)-trién. 50 Az (I) általános képletű új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagok (például talkum, arabgumi, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes hor- 55 dozóanyagok, állati vagy növényi zsiradékok, paraffin-származékok, glikolok, nedvesítő-, diszpergáló- és emulgeálószerek és/vagy konzerválószerek) felhasználásával ismert módon orálisan, rektálisan, transzkután vagy intravénás úton beadható gyógyá- 60 szati készítményekké (például tablettákká, drazsékká, ostyatokos készítményekké, kapszulákká, granulátumokká, emulziókká, szirupokká, kúpokká és injektálható oldatokká és szuszpenziókká) alakíthatjuk. 65 Az (I) általános képletű vegyületek szükséges napi dózisa elsősorban a kezelendő rendellenesség típusától és a kezelés módjától függően változik. Felnőttek orális kezelése esetén az (I) általános képletű vegyületeket például 0,01—0,5 mg-os napi dózisban adhatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban közöljük. I. Ösztrogén hatás vizsgálata A vizsgálatokat J.P. Raynaud és munkatársai módszerével [J. Ster. Biochem. 6,615-622 (1975)] végeztük. A 3,17ß-dihidroxi-11 (3-vinil-17a-etiníl-ösztra-l,3,5(10)-trién („A” vegyület) aktivitását vizsgáltuk. 18-21 napos, nemileg éretlen nőstény patkányok méhét kiemeltük, és lOmmól trometamint, 0,24 mól szacharózt és sósavat tartalmazó pufferoldatban (pH = 7,4) homogenizáltuk. A homogenizátumot 1 órán át 105 000 g gyorsuláson centrifugáltuk, majd a felső folyadékfázisként kapott sejtoldatot 1/25 súlyrész/térfogatrész arányban hígítottuk. Előre meghatározott térfogatú sejtoldathoz előre meghatározott mennyiségű triciumozott ösztradiolt adtunk, majd az elegyhez adott esetben — a kísérlet jellegétől függően — növekvő mennyiségű, radioaktivitással nem rendelkező ösztradiolt vagy „A” vegyületet adtunk. A rendszert 5 órán át 25 °C-on inkubáltuk, majd csontszén-dextrános (l,25%-0,625%) adszorpcióval meghatároztuk a kötött radioaktív ösztradíolradioaktivitását. Ezután felvettük a megkötött radioaktív ösztradiol százalékos mennyiségét az inaktív ösztradiol vagy az „A” vegyület koncentrációja logaritmusának függvényében ábrázoló görbéket, és minden egyes koordináta-rendszerben feltüntettük az Iso-egyenest. Az I50-egyenes tengelymetszete a B B/T max. + B/T min. "t “ 2 egyenletnek felel meg, ahol B/T max. a vizsgálandó anyag távollétében megkötött radioaktív ösztradiol százalékos mennyisége, míg B/T min. a maximális mennyiségű inaktív ösztradiol jelenlétében megkötött radioaktív ösztradiol százalékos mennyisége. Az egyes görbék és az I50-egyenes metszéspontjai a CE és CX értékeket adják, ahol CE a radioaktív ösztradiol megkötését 50%-kal gátló inaktív ösztradiol koncentrációja és CX a radioaktív ösztradiol megkötését 50%-kal gátló „A” vegyület koncentrációja. Az „A” vegyület relatív affinitását (RLA) a következő egyenlettel számítottuk ki: CE RLA =-------100 CX A mérési adatok szerint az „A” vegyület RLA-értéke 240, tehát az ösztradiol-specifíkus méhreceptorokhoz nagyobb affinitással kapcsolódik, mint az ösztradiol. Ennek megfelelően az „A” vegyület ösztrogén hatással rendelkezik. 2
