176145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienol[2,3-c]pridinek és tieno[3,2-c]pridinek származékainak előállítására
176145 4 acetonban oxidáljuk krómsavanhidrid kénsavas oldatával. Az V és VI általános képletű alkoholokat viszont úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő VII, illetve VIII képletű 4,5,6,7-tetrahidro-tienopiridineket egy C1S02R3 általános képletű szulfonilkloriddal kondenzáljuk. Ezt a reakciót a B reakcióvázlaton és a C reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakciót kétfázisú rendszerben, célszerűen víz-kloroform-rendszerben hajtjuk végre nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát jelenlétében. Az Rj és R2 szubsztituensként hidrogénatomot és R3 szubsztituensként p-tolilcsoportot tartalmazó V és VI általános képletű vegyületek ismertetése megtalálható az alábbi irodalmi helyen: J. P. Maffrand és F. Eloy; J. Hét. Cfiem! 1976,13,1347. ; Az R[ szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó Vn és VIII képletű vegyületek leírása megtalálható az előbbi publikációban, valamint a bejelentő tulajdonát képező X278 337 és 2 313 055 számú francia szabadalmak leírásaiban. Az R2 szubsztituensként metilcsoportot tartalmazó VII általános képletű vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük. 4-hidroxi-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin előállítása: (VII általános képletű vegyület, ahol Rj metilcsoport, R2 hidrogénatom) 30 g (0,237 mól) 5-metil-tiofén-2-karboxaldehid és 27,4 g (0,261 mól) aminoacetaldehid-dimetilacetál 250 ml benzollal készített oldatát 2 órán át melegítjük a visszafolyatás hőmérsékletén egy Dean—Stark vízelválasztó feltéttel és megfelelő kondenzátorral felszerelt lombikban. Ezután a reakcióelegyet szárazra bepároljuk, és a maradékot 250 ml etanolban feloldjuk. Hozzáadunk 13,5 g (0,355 mól) nátrium-bórhidridet kis részletekben, és a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A nátriumbórhidrid fölöslegét acetonnal elbontjuk, azután az elegyet szárazra bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves eytraktumot nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A maradékként kapott olajat vákuumban desztilláljuk. 127 °C forráspontú terméket kapunk 90% hozammal. A kapott N-[(5-metiI-2-tienil)-metil]-aminoacetaldehid-dimetilacetált 250 ml 6 n sósavban melegítjük 60 °C-on egy órán át. Ezután szárazra bepároljuk, és a maradékot acetonnal elpépesítjük. A kívánt hidroklorid fehér kristályait acetonból átkristályosítjuk. 120 °C olvadáspontú terméket kapunk 61% összhozammal. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 3 1. példa 7-hidroxi-tieno[3,2-c]piridin (1. számú vegyület, II képlet) aj 7-hidroxi-5-tozil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridín (VI általános képletű vegyület, ahol R3 p-tolil-csoport) 45 g (0,234 mól) 7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-cjpiridín-hidroklorid, 100 ml kloroform és 150 ml telített vizes kálíumkarbonát-oldat keverékéhez szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben hozzácsepegtetjük 45 g (0,234 mól) p-toluolszulfonilklorid 250 ml kloroformmal készített oldatát, majd a keverést további 4 órán át folytatjuk. Dekantálás után a kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 7: 3 arányú toluol—etilacetát-elegyet használunk. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 120 °C olvadáspontú fehér kristályos anyagot kapunk. Hozam 74%. b) 7-oxo-5-tozil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (IV általános képletű vegyület, ahol R3 p-tolil-csoport) 20,3 g (0,064 mól) a) bekezdés szerint előállított 7- -hidroxi-5-tozil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin 250 ml acetonnal készített oldatához 28,4 ml Jones-reagenst (2,50 mólos krómsavanhidrid-oldat 8,35 n kénsavban) adunk. A keverést még két órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, azután a kivált szervetlen sókat kiszűrjük. A szűrletet szárazra bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk. A szerves fázist 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, azután nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A szilárd maradékot benzolból átkristályosítjuk. Krémszínű kristályos vegyületet kapunk, amely 174 °C-on olvad. Hozam 79%. c) 7-hidroxi-tieno[3,2-c]piridin (II képletű vegyület, 1. számú vegyület) A b) bekezdés szerint előállított 7-oxo-5-tozil-4,5,6,7- -tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin 19,6 g-ját (0,064 mól) és 28,6 g (0,255 mól) kálium-terc-butoxidot 300 ml terc-butanolban tartalmazó oldatot két órán át melegítjük nitrogénatmoszférában a visszafolyatás hőmérsékletén. Ezután az oldószert vákuumban kidesztilláljuk. A maradékot 2 n sósavban oldjuk. A kapott vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk, majd szárazra bepároljuk. A maradékot forró etilacetáttal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumot szilikagélágyon átszűrjük és szárazra bepároljuk. A szilárd maradékot etanol-acetonitril-elegyből átkristályosítjuk. Szürkés színű kristályos terméket kapunk, amely 180 °C-on olvad. Hozam 72%. 2. példa 4-hidroxi-tieno[2,3-c]piridin (2. számú vegyület, I általános képlet, ahol Rx és r2 hidrogén) a) 4-hidroxi-6-tozil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3 -cjpiridin(V általános képletű vegyület, ahol Rx és R2 hidrogén, R3 p-tolil-csoport) Megismételjük az 1. példa aj bekezdése szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-hidrokloridot használunk. Drappszínű kristályos terméket kapunk, amely izopropanolból való átkristályosítás után 130 °C-on olvad. Hozam 86%. b) 4-oxo-6-tozil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin (III általános képletű vegyület, ahol Rx és R2 hidrogén, R3 p-tolil-csoport) A fenti aj bekezdés szerinti tozilátból kiindulva megismételjük az 1. példa b) bekezdése szerinti eljárást. Áttetsző, fehér kristályos terméket kapunk, amely ben5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
