176144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin analógok előállítására
37 176144 38 A 8. példában leírt módon járunk el, de 9a-hidroxi-llx,15S-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-15-(transz-4-etiI- ciklohexil)-16,17,18,19,20-pentanorproszta-5-cisz-13- -transz-diénsav helyett 770 mg metil-9x-hidroxi-lla,- 15R-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-15-(l-metiI-3-propilciklopentil)-l6,17,l8,l9,20-pentanorproszta-l3-transz-enoát (készül a 39. példa szerint) 40 ml dietiléterrel készült oldatát és 9,96 ml krómsavoldatot használva 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf-értéke: 0,82 (2 : 1 arányú benzol-etilacetát elegygyel). IR (folyadékfilm) v: 2950, 2860, 1745, 980 cm“1. NMR (deuterokloroformban) 8: 5,7—5,2 (2H, m), 4,9—4,3 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,4—3,0 (6H, m), 2,75 (1H, dd). 41. példa Metil-9-oxo-l 1«, 15R-dihidroxi-15-(l -metil-3-propilciklopentil)-16,17,18,19,20-pentanorproszt-13-transz-enoát [15-(l-metil-3-propilciklopentil)-16,17,18,19,20-pentanor-PGEj-metilészter] Az 5. példában leírt módon járunk el, de 9a,15S-dihidroxi-lla-(2-tetrahidropiraniloxi)-15-(transz-4-etilciklohexil)-16,17,18,19,20-pentanorproszta-5-cisz-13- -transz-diénsav helyett 500 mg metil-9-oxo-lla,15R-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-15-(l-metil-3-propilciklopentil)-16,17,18,19,20-pentanorproszt-13-transz-enoát (készül a 40. példa szerint) 1,7 ml tetrahidrofurán és 6,6 ml 65%-os vizes ecetsav elegyével készült oldatát használva 131 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf-értéke: 0,20 (10 : 2 : 1 arányú kloroform-tetrahidrofurán-ecetsav eleggyel). IR (folyadékfilm) v: 3400, 2950, 2850, 1740, 980 cm-1. NMR (deuterokloroformban) 8: 5,90—5,50 (2H, m), 4,15—3,75 (2H, m), 3,65 (3H, s), 2,75 (1H, dd). 42. példa Metil-9a-acetoxi-lla-(2-tetrahidropiraniloxi)-15S-hidroxi-15-(3-etilciklohexil)-16,17,18,19,20-pentanorproszta-5-cisz-13-transz-dienoát Nitrogénatmoszférában 220 mg magnézium és 0,5 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékéhez szobahőmérsékleten kevés metiljodidot adunk, és a keverékhez hozzácsepegtetjük 1,588 g l-bróm-3-etilciklohexán 6,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keveréket 2,5 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott Grignard-reagenst 0—5°-on hozzácsepegtetjük 2,0 g lx-acetoxi-2a-(6-metoxikarbonilhex-2-cisz-enil)-3ß-(2-formil-transz-vinil)-4x-(2-tetrahidropírani!oxi)-ciklopentán 32 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához és ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután n sósavval megsavanyítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk és 5 : 1 arányú benzol-etilacetát elegygyel eluálva 630 mg cím szerinti vegyületet, 755 mg 15R-hidroxi-izomerjét és 437 mg izomer-keveréket kapunk. Rrértéke: 0,44 (2 : 1 arányú benzol-etilacetát elegygyel). A 15R-hidroxi-izomer Rrértéke: 0,58. IR (folyadékfilm) v: 3450, 3000, 2930, 2850, 1730, 975 cm-1. NMR (deuterokloroformban) 8: 5,9—4,9 (5H, m), 4.9— 4,5 (1H, m), 4,5—3,2 (8H, m). Az lx-acetoxi-2a-(6-metoxikarbonilhex-2-cisz-enil)-3ß-(2-formil-transz-vinil)-4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentánt la-acetoxi-2«-(6-metoxikarbonilhex-2- -cisz-enil)-3ß-formil-4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentánból (készül a 2. példa szerint) a következő módon állítjuk elő. 1,2 g la-acetoxi-2a-(6-metoxikarboniIhex-2-cisz-enil)-3 [3-formil-4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentánt és 1,8 g formilmetiléntrifenilfoszforánt [készül a J. Chem. Soc. 1961, 1266 szerint] feloldunk 15 ml vízmentes benzolban és 5 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeverékhez 500 ml benzolt adunk, vizes oxálsav-oldattal, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk és 1 :5 arányú etilacetát-benzol eleggyel eluálva 1,03 g la-acetoxi-2a-(6-metoxikarbonilhex-2-cisz-enil)-3ß-(2-formil-transz-vinil)-4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentánt kapunk. Rf-értéke: 0,48 (1 : 2 arányú etilacetát-benzol elegygyei). IR (folyadékfilm) v: 2940, 1737, 1691, 1635, 1246, 1127, 1132,974 cm-1. NMR (deuterokloroform+dimetilszulfoxid-d6 oldatban) 8: 5,10—4,60 (1H, m), 4,29 (2H, s), 4,13—3,77 (1H, m), 3,38 (2H, d). 43. példa 9a,15S-Dihidroxi-lla-(2-tetrahidropiraniloxi)-15-(3--etilciklohexil)-16,17,18,19,20-pentanorproszta-5-cisz-13-transz-diénsav A 4. példában leírt módon járunk el, de metil-9a-acetoxi-lla-(2-tetrahidropiraniloxi)-15S-hidroxi-15- -(transz-4-et ilciklohexil)-16,17,18,19,20-pent anorproszta-5-cisz-13-transz-dienoát helyett 409 mg metil-9a-acetoxi-lla-(2-tetrahidropiraniIoxi)-15S-hidroxi-15-(3-etilciklohexil)-16,17,18,19,20-pentanorproszta-5-cisz-l 3- -transz-dienoát (készül a 42. példa szerint) 10 ml metanollal készült oldatát és 4 ml 2 n vizes káliumhidroxid-oldatot használva 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf-értéke: 0,19 (1 : 19 arányú metanol-metilénklorid clcjgígycl). IR (folyadékfilm) v: 3450, 3000, 2930, 2850, 2800— 2400, 1740, 1710, 975 cm“1. NMR (deuterokloroformban) 8: 5,8—5,2 (4H, m), 4.9- 4,3 (4H, m), 4,3—3,2 (5H, m). 44. példa 9<x,l la,15S-Trihidroxi-15-(3-etilciklohexil)-16,17,18,-19,20-pentanorproszta-5 -cisz-13 -t ransz-diénsa v [15-(3-etilciklohexil)-16,17,18,19,20-pentanor-PGF]2l 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
