176144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin analógok előállítására
21 176144 22 1440, 1390—1340, 1240, 1180, 1140—1120, 1080, 1040 és 980 cm-1. NMR (deuterokloroformban) 8: 5,2—4,72 (1H, m), 4,72—4,30 (1H, m), 4,2—3,2 (5H, m) és 2,01 (3H, s). Rf-értéke: 0,74 (metilénklorid és metanol 20 : 1 arányú elegyével). 56 g fenti acetilétert feloldunk 900 ml toluolban, és az oldatot — 60°-ra lehűtjük. Ezután hozzáadunk 456 ml 25%-os toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldatot, és 20 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a diizobutilalumíniumhidrid feleslegét vizes metanollal elbontjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, és a szüredéket szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 35,2 g 2-oxa-3-hidroxi-6-szin-hidroximetil-7-anti-(2-tetrahidropiraniloxi)-cisz-biciklo[3,3,0]oktánt kapunk színtelen olaj alakjában. IR (folyadékfilm) v: 3400, 2940—2860, 1465—1440, 1380, 1355, 1325, 1260, 1200, 1140, 1120, 1075 és 1020 cm-1. Rrértéke: 0,25 (etilacetáttal). 37,6 g 63,5%-os nátriumhidridet 400 ml dimetilszulfoxidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 70°-on 1,5 óra hosszat keverve nátrium-metilszulfinilmetilidet kapunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, majd hozzácsepegtetjük 226 g (4-karboxibutil)-trifenilfoszfóniumbromid 460 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatához, miközben a reakcióhőmérsékletet 20— 25°-on tartjuk. 35,2 g 2-oxa-3-hidroxi-6-szin-hidroximetil-7-anti-(2- -tetrahidropiraniloxi)-cisz-biciklo[3,3,0]oktán (készül a fent leírt módon) 90 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát hozzáadjuk az előző reakciókeverékhez, és 1,5 óra hosszat 35—40°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 6 liter jeges vízbe öntjük, és a semleges anyagokat 1 : 1 arányú etilacetát-dietiléter eleggyel extrahálva eltávolítjuk. A vizes réteget telített vizes oxálsav-oldattal 2 pH-értékre savanyítjuk és 1 : 1 arányú dietiléter-n-pentán eleggyel extraháljuk. A szerves réteget Vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, és 10 : 1 arányú benzol-metanol eleggyel eluálva színtelen olaj alakjában 35 g 2«-(6-karboxihex-2-cisz-enil)-3 [í-hidroximetil-4x-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentán-la-olt kapunk. IR (folyadékfilm) v: 3400, 2940—2860, 2300, 1710, 1450, 1435, 1400, 1355, 1245, 1200, 1140, 1120, 1075 és 1025 cm-1. NMR (deuterokloroformban) 8 : 6,20 (3H, s), 5,50— 5,10 (2H, m), 4,75-4,36 (1H, m), 4,24—3,85 (2H, m) és 3,85—3,0 (4H, m). Rf-értéke: 0,53 (kloroform-tetrahidrofurán-ecetsav 10 : 2 : 1 arányú elegyével). 18,8 g 2a-(6-karboxihex-2-cisz-enil)-3ß-hidroximetil-4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentán-la-ol 130 ml dietiléterrel készült oldatához jeges fürdőn frissen készült éteres diazometán-oldatot adunk, amíg a reakciókeverék halványsárga lesz. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, és 2 : 1 arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálva 15,4 g 2a-(6-metoxikarbonilhex-2-cisz-enil)-3(í-hidroximetil-4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentán-la-olt kapunk színtelen olaj âlâkjàbâii IR (folyadékfilm) v: 3450, 2950, 2870, 1740, 1440, 1360, 1325, 1250, 1200, 1140, 1120, 1080 és 1025 cm“1. NMR (deuterokloroformban) 8: 5,55—5,00 (2H, m), 4,78—4,30 (1H, m), 4,20—3,06 (6H, m), 3,55 (3H, s) és 2,97 (2H, s). Rrértéke: 0,43 (19 : 1 arányú metilénklorid-metanol eleggyel). 13,1 g fenti 2a-(6-metoxikarbonilhex-2-cisz-enil)-3ß-hidroximetil-4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentán-loe-olt feloldunk 250 ml vízmentes metilénkloridban, és hozzáadunk 25 ml piridint. A készülékből a levegőt nitrogéngázzal kiszorítjuk, és —20°-ra lehűtjük. A reakciókeverékhez keverés közben hozzácsepegtetjük 5,1 ml trimetilklórszilán 30 ml metilénkloriddal készült oldatát, majd 30 percig keverjük. A kapott termék Rf-értéke: 0,61 (2 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel). 2,9 ml acetilklorid 20 ml metilénkloriddal készült oldatát hozzácsepegtetjük a fenti reakciókeverékhez, és az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 2 ml etanol hozzáadásával az acetilklorid-felesleget elbontjuk. A piridint 50 g nátriumhidrogénszulfát hozzáadásával semlegesítjük, és a kapott csapadékot kiszűrjük. A szüredéket csökkentett nyomáson bepárolva a maradék Rf-értéke 0,82 (benzol-etilacetát 2 : 1 arányú elegyével). A maradékot 300 ml etilacetátban feloldjuk, hozzáadunk 100 ml vizes oxálsavoldatot és az oldatot szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel, vizes nátriumhidrogénszulfát-oldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 13,7 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket kovasavgélen oszlopkromatografálva és 3 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluálva 7,45 g la-acetoxi-2a-(6-metoxikarbonilhex-2-cisz-enil)-3ß-hidroximetil-4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentánt, 2,40 g la-hidroxi-2a-(6-metoxikarbonilhex-2-cisz-enil)-3ß-hidroximetil-4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentánt, 720 mg la-hidroxi-2a-(6-metoxikarbonilhex-2-cisz-enil)-3ß-acetoximetil-4a-(2-tetrahidropiraniloxi>ciklopentánt és 1,45 g la-acetoxi-2a-(6-metoxikarbonilhex-2-cisz-enil)-3 ß-acetoximetil-4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentánt kapunk. Az la-acetoxi-2a-(6-metoxikarbonilhex-2-cisz-enil>-3ß-hidroximetiI-4x-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentän fizikai állandói a következők : IR (folyadékfilm) v: 3450, 3000, 2950, 2870, 1740, 1440, 1380, 1330, 1250, 1200, 1160, 1140, 1080, 1030, 980, 875 és 815 cm“1. NMR (deuterokloroformban) 8: 5,45—5,27 (2H, m), 5,16—4,92 (1H, m), 4,76—4,46 (1H, m), 4,27—3,96 (1H, m), 3,67 (3H, s), 2,98—2,64 (1H, m), és 2,05 (3H, s). Rf-értéke: 0,27 (benzol-etilacetát 2 : 1 arányú elegyével). Nitrogénatmoszférában 4,4 ml piridint feloldunk 80 ml diklórmetánban, keverés közben hozzáadunk 2,88 g krómtrioxidot, majd 15 percig keveijük. A reakciókeverékhez 12 g infuzóriaföldet adunk, majd hozzáadjuk a fenti 956 mg la-acetoxi-2a-(6-metoxikarbonilhex-2- -cisz-enil)-3ß-hidroximetil-4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentán 20 ml diklórmetánnal készült oldatát. Miután 10 percig kevertük, a reakciókeverékhez 20 g nátriumhidrogénszulfátot adunk, és további 10 percig keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, és 5 :1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
