176136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos vegyületek előállítására
5 176136 6 A 4-helyzetû nitrogénatomon jelenlevő acil- vagy tioacil-csoport lehasításáru különösen előnyös az az eljárásmód, amely szerint ezt a csoportot előbb iminoétcr- illetőleg iminotioéter-csoporttá alakítjuk át. Ez célszerűen alkilezőszerekkel, például metil-jodiddal, dimetil-szulf'áttal, oxóniumsókkal, mint trietiloxónium-tctrafluoroboráttal vagy fluorszulfonsav-alkilésztcrekkel, mim fluorszulfonsav-metil- vagy -etilészterrel való kezelés útján történhet. Az alkilezőszert és a hasítandó amidot vagy tioamidot célszerűen az említett inert oldószerek valamelyikében, például metanolban, diklór-metánban vagy az említett oldószerek elegyében reagáltatjuk egymással. Valamely bázis, például kálium-hidrogén-karbonát vagy 1,8-bisz-dimetilamino-naftalin jelentése célszerű a reakció során keletkező sav közömbösítése céljából. A reakciót követően az iminoétert illetőleg iminotíoétert az említett savak valamelyikével való kezelés útján hasítjuk: ezt a hasítást célszerűen híg sósavval, körülbelül 0 °C és 50 “C közötti hőmérsékleten folytathatjuk lé. A hidrogeiiolízissél lehasítható védőcsoportokkal védett hidrofil- és/vagy aminocsoportok hidrogenolízis útján is felszabadlthatók. így például az Ö-benzil-, N-benzil- vagy karbobenzoxi-csoportok könnyen eltávolíthatók hidrogenolízissel. Ugyancsak hasíthatok hidrogéhölízissel az olyan fentebb említett iminoéterek illetőleg iminotioéterek, amelyekben R5 egy adott esetben a fent ismertetett módon helyettesített fenilcsoportot képvisel. A hidrogenolízis célszerűen valamely szokásos fémkatalizátor, például platina, palládium, nikkel, vagy kobalt jelenlétében folytatható le. Az említett katalizátorok finom eloszlású fém, oxid-katalizátor (például platina-oxid) vagy hordozóra felvitt katalizátor (például aktívszémre felvitt platina vagy palládium, kalcium-karbonátra felvitt palládium) alakjában alkalmazhatók. A hidrogenolízist célszerűen I atrn és 100 atm közötti nyomáson —80 °C és +1ÍÖ °C közötti hőmérsékleten, az említett oldószerek valamelyikének jelenlétében folytathatjuk le; előnyösen 1—10 atm nyomáson, 20—50 °C hőmérsékleten, metanolban vagy etanolban folytatjuk le ezt a reakciót. Előállíthatok továbbá az (1) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vcgyületeknek a 12a-helyzetben történő hidroxilezése útján is. Hidroxilezőszerként erre a célra elsősorban oxigén alkalmas, amelyet célszerűen valamely fém- vagy fémsó-katalizátor, például platina-oxid vagy cérium-triklorid jelenlétében, alkalikus körülmények között, például valamely pufferoldat jelenlétében és a fentebb említett inert oldószerek valamelyikében, előnyösen metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban és/vagy vízben lefolytatásra kerülő reakcióban alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet ilyen hidroxilezési reakciók esetében előnyösen 0—50 °C, különösen 20—30 °C lehet, a reakció 5 perctől 10 óráig, előnyösen 10 perctől 3 óráig terjedő időt vesz igénybe. Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű termékben az R1 és/vagy R2 szubsztituenst alkilezés útján valamely más, ugyancsak az illető szubsztituensek fenti meghatározásának körébe tartozó R1 és/vagy R2 szubsztituenssé alakíthatjuk át. így különösen a 4-amino- vagy 4-monoalkilaminocsoportok alkilezhetők ; az R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot és/vagy a védőcsoportban R3 helyén alkilamino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű primer vagy szekunder etninok pedig a megfelelő szekunder vagy tercier aminná alkilezhetők. Alkilezöszerként erre a célra például ulkil-halogenidek, mint metil-kloiid, -bromid vagy -jodid. etil-klorid, -bromid vagy -jodid, dialkil-szulfátok, mint diinctil-s/ulfát vagy dietil-szulfát, alkoholok, mint metanol vagy etanol Raney-nikkel jelenlétében, továbbá a megfelelő aldehidek vagy ketonok, mint formaldehid, acetaldehid vagy aceton valamely redukálószer, például hidrogén és egy fém-katalizátor, hangyasav, vagy valamely komplex fém-hidrid, mint nátrium-cianobór-hidrid jelenlétében alkalmazhatók. Az alkilezési reakcióhoz oldószerként alkoholok, mint metanol vagy etanol. éter-alkoholok, mint 2-metoxi-ctanol vagy 2-etoxi-etanol, éterek mint tetrahidrofurán vagy dioxán. továbbá amidok, mint dimetil-formamid alkalmazhatók. Az alkilezési művelet két lépésben is lefolytatható. így például a kapott primer amint először acilczhetjük, például hangyasav-ecetsav-anhidrid (vagy hangyasav nátrium-formiát jelenlétében) alkalmazásával a megfelelő formil-származékká alakíthatjuk : a kapott acilszármazékot azután például katalitikus hidrogénezéssel. a fent említett reakciókörülmények között alakíthatjuk a kívánt szekunder aminná. Kívánt esetben a például sztereoizomerek elegye alakjában kapott termékben a 4-helyzetű —NR'R2 aminocsoportot epimerizálhatjuk ; erre a célra az irodalomból ismert módszerek alkalmasak. Az ilyen epimerizAlási reakció útján az úgynevezett „természetes” konfigurációjú izomerekhez juthatunk. Az epimerizálási reakciók lefolytatása céljából azt a terméket vagy termék-elegyel, amely a nem kívánt epimer-alakot tartalmazza, valamely alkálifötdfimsöval, például kalcktm-klóriddal kezeljük, körülbelül 8 és 10 közötti pH-érték re puffereaett oldatban; oldószerkém például vizes n-butanol alkalmazható. A reakciót etanol-amin jelenlétében, körülbelül 20 °C és 150°C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakciöelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytathatjuk le. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű bázisokat valamely erre alkalmas savval való reagáltatás útján valamely fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. Savként erre a célra szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, például sósav, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid, foszforsav, mint ortofoszforsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, malemsav, borkősav, almasav, glukonsav, citromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalin-mono- vagy diszulfonsavak, például naftalin-1- vagy -2-szu!fonsav, naftalin-1,5- vagy -2,6-diszulfonsav alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóik szilárd, folyékony, és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagok felhasználásával ember- vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatók. Vivőanyagként enterális, paTenterális vagy helyi alkalmazásra felhasználható szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek nem reagálnak a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
