176136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos vegyületek előállítására
7 176136 8 hatóanyagként alkalmazott vegyülettel. Az alkalmas vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, polietilén-glikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum vagy vazelin említhetők. Enterális alkalmazás céljaira például tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, kanalas orvosságok vagy végbélkúpok készíthetők. Parenterális alkalmazásra elsősorban oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazás céljaira pedig kenőcsök, krémek, vagy púderek jönnek tekintetbe. Az ilyen gyógyszerkészítmények kívánt esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat, színező, ízesítő és/vagy illatosító adalékokat is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak továbbá az ilyen gyógyszerkészítmények kívánt esetben egy- vagy többféle további hatóanyagot, például vitaminokat, mint A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik : 5 1. példa a) lg 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-6-oxa-tetraciklint nedvesség kizárása mellett 100 ml diklórmetánban szuszpendálunk, majd az oldathoz 760 mg trietil- 10 oxónium-tetrafluoroborátot adunk, és az elegyet 45 percig keverjük. Ekkor tioiminoéter tiszta oldatát kapjuk, amit vízzel mosunk, nátriumszulfáttal szárítunk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 60 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 2 ml 10%-os sósav-oldattal savanyít- 15 juk, 1 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonnal kezelve 4-dez-dimetilamino-4-amino-6-oxa-tetraciklin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 250 °C. Hozam 88%. Br, B2-, B6-, B12- és/vagy C-vitamint is. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket az ismert tetraciklin-készítményekhez, mint a tetraciklinhez, klórtetraciklinhez vagy hidroxitetraciklinhez hasonló módon alkalmazhatjuk a gyógyászatban; a hatóanyag mennyisége adagolási egységenként körülbelül 10 mg és 1000 mg között, különösen 50 mg és 500 mg között lehet. A hatóanyag napi adagja előnyösen 0,2—20 mg/kg lehet. A találmány szerint előállított hatóanyagokat a gyógyászatban előnyösen elsősorban orális úton alkalmazhatjuk. Az alább ismertetendő példákban leírt eljárások kiindulási anyagait például a 15 43 221 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási iratban ismertetett eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő. Ennek során a (III) képletű aldehidből — ahol a hidroxil-csoport védőcsoportot is tartalmazhat — indulunk ki. Ezt az aldehidet valamely telítetlen azlaktonnal, például valamely 2-aril-2-oxazolin-5-onnal kondenzáljuk és a kapott (IV) általános képletű kondenzációs terméket — ahol R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel és ahol a hidroxil- és/vagy ketocsoportok védőcsoportot is tartalmazhatnak valamely bázisos kondenzálószer jelenlétében egy (V) általános képletű aceton-dikarbonsavészter-monoamiddal — ahol a képletben R7 1—6 szénatomos alkilcsoportot R8 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reagáltatjuk. Ennek során egy (VI) általános képletű közbenső terméket — ahol R3, R8 és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel és a 10-helyzetű hidroxilcsoport funkcionálisan módosított alakban is jelen lehet — kapunk. A (VI) általános képletű vegyületek szolvolízis, hidrogenolízis és/vagy a 12a-helyzetben történő hidroxilezés útján, a fentebb ismertetett módszerek alkalmazásával alakíthatók át a találmány szerinti eljárásban felhasználható kiindulási vegyületekké. A (III) képletű aldehid szintézisét úgy is végezhetjük, hogy valamely (VII) képletű rezorcint — ahol a hidroxilcsoportok védőcsoportot is tartalmazhatnak — acetondikarbonsav-dialkilészterre! hozunk addíciós reakcióba ; ezután az elszappanosítással kapott (VIII) képletű 3-fenil-oxi-glutársavat — ahol a hidroxilcsoport védőcsoportot is tartalmazhat — ciklizáljuk, majd a vegyület karboxilcsoportját aldehidcsoporttá redukáljuk. 20 b) 212 mg 4-dez-dimetilamino-4-amino-6-oxa-tetraciklin-hidrokloridot 35 mg tetrahidrofurán és 4 ml víz elegyében oldunk. Ehhez 0,175 ml 37%-os vizes formaldehid-oldatot és 95 mg nátriumcianobórhidridet adunk, majd 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt kö- 25 vetően az oldatot diklórmetánnal elegyítjük, híg sósavoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 6-oxa-tetraciklint kapunk. A metanolból átkristályosított anyag olvadáspontja: 190—192 °C. Hozam: 42%. 30 Az la) példához felhasznált kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő : aa) 120 g 2,6-dihidroxiacetonfenont 5,5 1 kloroformban oldunk, ehhez 730 ml N,N diizopropil-etilamin és 334 ml dimetilszulfát elegyét adjuk, majd 24 óra hosszat 35 20 °C hőmérsékleten keverjük, ily módon 2-hidroxi-6- -metoxiacetofenont kapunk. ab) 28,6 g nátriumhidridet 7,3 g cianoecetsavmetilészterben oldunk, majd ehhez 0—10 °C-on, keverés közben 73,5 g 2-hidroxi-6-metoxiacetofenon, 260 g cia-40 noecetsavetilészter és 375 ml abszolút dioxán elegyét adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat 80 °C-ra melegítjük, lehűtjük, ecetsavhoz öntjük, a kapott oldatot jeges vízhez keverjük, ily módon 3,5-dioxo-5-(2-hidroxi-6-metoxifeni!)-pentánsavnitrilt kapunk. 45 ac) Az előbbiekben kapott nitrilvegyületből 72 g-ot 430 ml koncentrált kénsavban oldunk, majd az oldatot 1 óra hosszat 90—100 °C hőmérsékletre melegítjük, ezt követően jégre öntjük és ily módon 2-karbamoil-metil-5-metoxikromont kapunk. 50 ad) Az előző pont szerint kapott vegyületet báriumszulfátos palládiumoxiddal (2,5%-os) etanolban, 20 °C hőmérsékleten, normál nyomáson hidráljuk. Ily módon 2-karbamoil-metil-5-metoxi-4-kromanont kapunk. ae) Az előzőek szerint kapott 24 g kromanont, 42,5 g 55 p-toluol-szulfokloridnak 600 ml piridinnel készült oldatát nitrogén atmoszféra alatt 16 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük, az elegyet jégre öntjük, ily módon 2-ciano-metil-5-metoxi-4-kromanont kapunk. af) Az előzőek szerint kapott 2-ciano-kromanont 60 BBr3-nak metilénkloridos oldatával —50 és — 40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Ily módon 2-ciano-metil-5-hidroxi-4-kromanont kapunk. ag) Az előzőek szerint kapott nitrilvegyületet Raney-nikkel segítségével 2-formil-metil-5-hidroxi-4-kroma-65 nonná redukáljuk. 4
