176136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos vegyületek előállítására
3 176136 4 sen azok a vegyületek előnyösek, amelyekben R1 és R2 jelentése azonos. Képviselhetnek azonban az R' és R2 szubsztituensek etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoportot is. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képiem vegyiileteket és fiziológiai szempontból ártalmatlan sóikat a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely egyébként az (I) általános képletnek megfelelő, de legalább egy hidroxil- vagy aminocsoportot funkcionálisan módosított alakban tartalmazó vegyületet valamely szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelünk, vagy valamely (II) általános képletü vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely hidroxilezőszerrel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott termékben az R1 és R2 szubsztituensek valamelyikét egy alkilező szerrel kezeljük, és/vagy a —NR'R2 csoportot epimerizáljuk, és/vagy adott esetben valamely (I) általános képletü bázist a megfelelő savval való kezelés útján valamely fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóvá alakítunk át. Az (I) általános képletü vegyületek előállítása egyebekben önmagukban ismert eljárási műveletekkel történik, amint ezek a szakirodalomban — például az olyanfajta kézikönyvekben, mint Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thíéme-Vertag, Stuttgart, különösen pedig a tetraciklinek kémiájával foglalkozó irodalomban ismertetve vannak; az égyes reakciókat az ilyenfajta kémiai műveletek esetében ismert és szokásos reakciókörülmények között folytatjuk le. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása során felhasználásra kerülő valamennyi kiindulási vegyület kívánt esetben in situ is előállítható, oly módon, hogy uZ illető kiindulási vegyületet annak előállítási reakcióelegyéből nem különítjük el, hanem közvetlenül az említett reakcióelegyben reagáltatjuk tovább a kívánt (I) általános képletü vegyületté. A találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő kiindulási vegyületek szintén újak; ezek a vegyületek az irodalomban leírt módszerekkel könnyen előállíthatok teljes szintézis útján. Az olyan kiindulási vegyületek közül, amelyek egyébként az (1) általános képlet fenti meghatározásának felelnek meg, de legalább egy hidroxil- vagy aminocsoportot funkcionálisan módosított alakban tartalmaznak, különösen azok előnyösek, amelyekben a 4-helyzetü aminocsoport és/vagy a 10-helyzetű hidroxil-csoport van funkcionálisan módosítva. Lehet továbbá funkcionálisan módosítva például a 2-helyzetben álló karbamoilcsoport aminocsoportja is. A 4-helyzetű aminocsoportot előnyösen acil- vagy tioacil-származékká vagy egy ilyen származékból levezethető iminotioéterré vagy imutoéterré lehet átalakítani. Lnnék megfelelően ez a csoport —NR1—CY—R3 vagy —N =C(YR4)—R3 alakú lehet, ahol R3 célszerűen hidrogénatomot, merkapto-, 1—4 szénatomos alkilmerkapto-, benzilmerkapto-, 1—10 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkdcsoporttal helyettesített vagy nem helyettesített hidroxil-, átmenetileg megvédett hidroxil-, a hidroxi-csoporton átmenetileg megvédett hidroxitnetil-, nitro-, amino-, alkilamino-, diáikilamino-, hidroxilalkil? amino-, acilamino-csoportot, halogénatomot, karboxil-, alkoxikarbonil-, karboxamidot, alkilaminokarbonil-, mono- vagy diszubsztituált fenil-, benzil-, fenoximetilvagy fenoxipropil-csoportot, Y oxigén- vagy kénatomot és R4 alkilcsoportot képvisel; e meghatározásban az alkilcsoportok (amennyiben más megadva nincs) előnyösen legfeljebb 4, az acilcsoportok pedig előnyösen legfeljebb 7 szénatomot tartalmaznak. Az „átmenetileg védett" hidroxilcsoportok célszerűen RsO-csoportok lehetnek, ahol R5 legfeljebb 5 szénatomos alkil-, alkoximetil- vagy acilcsoportot, tetrahidropiranil-, karbobenzoxi- vagy különösen benzilcsoportot képvisel. Amennyiben a 10-helyzetű hidroxilcsoport vagy funkcionálisan módosított alakban, akkor ez is előnyösen egy RsO-csoport lehet, amelyben R5 jelentése a fentivel egyező. Ha a 2-helyzetű karbamoilcsoport van funkcionálisan módosítva, akkor ez különösen egy —CO—NHR6 csoport lehet, amelyben R6 1—6 szénatomos alkilcsoportot, különösen terc-butilcsoportot képvisel. A funkcionálisan módosított hidroxil- és/vagy aminocsoport szolvolizises hasítása tenmészetesen olyan enyhe reakciókörülmények között hajtandó végre, hogy ezáltal a molekulában jelén levő egyéb csoportok, például a 2-helyzetű karbamoilcsoport ne szenvedjen károsodást, ez a cél az irodalomban leírt ezirányú ismeretek alapján könnyen megvalósítható. A szolvolízis általában valamely savval, például ásványi savval, mint sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, foszforsavval, továbbá valamely szerves karbonsavval, mint ecetsavval vagy valamely szutfonsavval, mint metán- vagy p-toluolszulfonsavval történhet. A funkcionálisan módosított hidroxilcsoportok hasítására Lewis-savak, mint bór-trifluorid vagy bór-tribromid is alkalmasak. A szolvolízisf valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében vagy enélkül folytathatjuk le. Oldószerként például metanol, etanol, izopropanol vagy hasonló alkoholok, továbbá éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán, vagy dioxán, klórozott szénhidrogének, mint diklór-metán, kloroform vagy triklóretilén, szénhidrogének, mint benzol, továbbá víz vagy az említett oldószerek elegyei alkalmazhatók. Szerepelhet oldószerként a szolvolízis lefolytatására alkalmazott sav, például ecetsav feleslege is. A szolvolízist általában 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A 2-helyzetben álló N-helyettesitett karbamoil-csoport, különösen a —CO—NH-terc-butil-csoport sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval való kezelés útján alakítható át szabad karbamoilcsoporttá. Különösen előnyösen alkalmazható erre a célra ecetsavban oldott hidrogén-bromid, 20—80 °C hőmérsékleten. A 4-helyzetű amido-csoport hidrolízise különösen olyan esetekben megy könnyen végbe, amikor a védőcsoportban levő R3 alkilcsoportot vagy egy legalább az o-helyzetben helyettesített fenilcsoportot képvisel, mimellett a fenilcsoport olyan helyettesítőt hordoz, amely az úgynevezett „szomszéd-csoport-hatás” révén elősegíti a hidrolízist. Ilyen esetekben a hidrolízis már igen enyhe reakciókörülmények között, például híg ecetsavval gyengén megsavanyított közegben végbemegy, előnyös ilyen esetekben a víz mellett további mert oldószerként metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt vagy díoxánt is alkalmazni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
