176110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiokarbamid és guanidin-származékok előállítására
176110 6 csökkentik és így értékes anti-hipertenzív szerként alkalmazhatók. Az (I') általános képletű vegyületek anti-hipertenzív hatását 12—15 hetes, genetikusán vagy dezoxikortikoszteronacetát/nátriumklorid táppal etetett hipertenzív patkányokon igazolhatjuk. A Doca-Na hipertenziót 170—210 g súlyú „Charles River” hímpatkányokon idézzük elő; az állatok egyik veséjét eltávolítjuk, majd szubkután 25 mg-os dezoxikortikoszteron-acetát tablettát ültetünk be. Minden állatot külön ketrecben tartunk és a patkányok ad libitum 0,9%-os nátriumkloridoldatot és patkánytápot kapnak. A hipertenzió — azaz 150 Hgmm értéknél magasabb szisztolés vérnyomás — kialakítása céljából az egyoldalú nefrektomia után két hetet várunk. A szisztolés vérnyomást közvetlenül nem-anesztetizált patkányok farkán (5—10 percen át 37—38 C°-on tartjuk) pneumatikus pulzusátalakító (nyomáskarmantyúval ellátott piezoelektromos kristályok) felhasználásával méljük. A pulzusátalakító és nyomáskarmantyú kétcsatornás íróberendezéshez kapcsolódik. A méréseket a teszt-vegyület beadása előtt és 1, 3, 6 és 24 órával azután végezzük el. A teszt-vegyületeket 5%-os akáciagumis oldat formájában orálisan adagoljuk. A fenti teszt során l-(2-amino-etil)-3-(2,6-diklór-fenil)-tiokarbamidot (LDJ0—750—775 mg/kg p. o. és 450—550 mg/kg i. p. egéren) 10 mg/kg p. o. dózisban alkalmazva 6 órával a teszt-vegyület beadása után a vérnyomás 73 Hgmm-rel és a szívfrekvencia 81 ütés/perc értékkel csökken. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (!') általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban standard kikészítési formákban alkalmazhatjuk. A hatóanyagot és a szokásos szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat (pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumi arabicum, polialkilénglikolok stb.) tartalmazó gyógyászati készítményeket enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A gyógyászati készítményekhez szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) is adhatunk. A gyógyászati készítmények más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előnyösen kb. 0,1—5 mg (I) általános képletű vegyületet vagy ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazzák. Az orális dózis melegvérűeken előnyösen kb. 0,1—5 mg/kg/nap. Az előnyös parenterális dózis melegvérűeken kb. 0,05—2,5 mg/kg/nap. Az alkalmazandó dózist az adott eset követelményeinek megfelelően a szakember előírásai szerint választjuk meg. A fenti dózisok természetesen csak tájékoztató jellegűek és nem jelentik találmányunknak a fenti értékekre való korlátozását. Az (F) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik hatása a Clonidin nevű ismert gyógyszerrel hasonlítható össze. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek hatás-típusa az ismert antihipertenzív szerrel egyenértékű. Az (F) általános képletű vegyületek ezenkívül CNS-5 hatással •— beleértve antidepresszív hatást — is rendelkeznek. Az antidepresszív hatás melegvérűeken kimutatható. A teszt-vegyületet 6 egérnek adjuk be. Egy óra múlva intraperitoneálisan ptózist előidéző tetrabenazin-dózist (általában 150 mg/kg) adagolunk be. A ptózist 1 órával a tetrabenazin injekció beadása után figyeljük meg. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, mely a 6 állatból 3 egéren meggátolja a ptózist. A ptózist mutató egereket megszámoljuk. Az EDJ0 értéket Behrens módszerével [Arch, Exp. Path. Pharm. 140, 237 (1929)] számítjuk ki. A fenti teszt szerint az l-(2-amino-etil)-3-(2,6-diklór-fenil)-tiokarbamid ED50 értéke 5,7 mg/kg. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 350 ml etiléndiamin és 150 ml tetrahidrofurán jéggel hűtött oldatához 50,0 g 2,6-diklór-feniI-izotiocianát és 150 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk 4 óra alatt. A képződő oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 1 liter 1 n sósav és 600 ml etilénklorid között megosztjuk. A vizes fázist 2 x 300 ml metilénkloriddal extraháljuk, 4 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3 x 500 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített bázikus extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott l-(2-amino-etil)-3-(2,6- -diklór-fenil)-tiokarbamid 136—138 C°-on olvad (53,8 g, 83%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetátos átkristályosítás után 135—137 C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: A) 17 g ammóniumtiocianát és 100 ml aceton oldatát 500 ml-es száraz lombikba töltjük. Az oldathoz 5 perc alatt 23,3 ml benzoilkloridot adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 5 percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 10 perc alatt 320 g 2,6-diklór-anilin és 100 ml aceton oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd 1,5 liter vízbe öntjük. A kiváló sárga csapadékot szűrjük, 300 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és forrón szűrjük. A kapott l-(2,6-diklór-fenil)-tiokarbamid 158—160 C°-on olvad (369,2 g, 85%). 156,9 g l-(2,6-diklór-fenil)-tiokarbamid és 1 liter klórbenzol oldatát 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat 1 liter forró hexánnal eldörzsöljük és szűrjük. Az elegyet egy éjjelen át lehűtjük, a kiváló 52 g (36%) 2,6-diklórfenil-izotiocianát 41—42 C°-on olvad. A szűrlet bepárlásakor két részletben 41—43 C°-on olvadó további 64,2 g (44%) fenti terméket kapunk. A tennék analitikai tisztaságú mintája hexános átkristályosítás után 41—42 C°-on olvad. B) 800 g 2,6-diklór-anilin és 3,2 1 klórbenzol, 69 ml dimetilformamid és 708 ml tiofoszgén oldatát lassan 110 C°~ra melegítjük — a reakcióelegy felhabzik. A reakcióelegyet 30 percen át 110 C°-on melegítjük, majd 70 C°-ra hűtjük, szilikagélen átszűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat ledesztilláljuk. A kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
