176109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin-származékok előállítására
Í76I09 6 der organischen Chemie” 9, kötet, 884 old., 4. kiadás, 1955. A (II) általános képletű vegyületekben a Z aktivált észter-maradék, például klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfoniloxi-, etánszulfoniloxi-, benzolszulfoniloxivagy toluolszulfoniloxi-csoport lehet. Ezeket a vegyületeket különböző módszerekkel állíthatjuk elő. Reagáltathatjuk például a (XI) általános képletű diazo-ketonokat — ahol R4, R5 és Y jelentése a fentivel egyező — savakkal a (II) általános képletű ketonok előállítása céljából. Ez az eljárás, valamint számos (II) és (XI) általános képletű vegyület az irodalomból — 389 591 sz. svájci és 610 633 sz. belga szabadalmi leírás — már ismeretes; további hasonló (II) általános képletű vegyületek a leírt módszerhez hasonló módon állíthatók elő. Minthogy a diazo-alkánok rendkívül mérgező, robbanékony és nehezen kezelhető anyagok, előnyösebben oly módon állíthatjuk elő a (II) általános képletű vegyületeket — ahol R4, Rs és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Z pedig klór- vagy brómatomot képvisel — hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet — ahol R4, R5 és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely erre alkalmas halogénezőszerrel, például elemi klórral vagy brómmal, szulforil-kloriddal, monoklór-karbamiddal, réz(Il)-bromiddal, bróm-dioxánnal vagy N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk az irodalomban leírt reakciókörülmények alkalmazásával. A (XII) általános képletű vegyületek könnyen hozzáférhetőek; az Y helyén klóratomot, R4 és R5 helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek az irodalomból — Arzneimittel-Forsch. 13, 269 (1963) — már ismeretesek, a további, a találmány szerinti eljárásban felhasználható (XII) általános képletű vegyületek az irodalomban leírttal egyező módon állíthatók elő. Előállíthatok végül a (II) általános képletű vegyületek oly módon is, hogy valamely (XIII) általános képletű alfa-hidroxi-ketont — ahol R4, R5 és Y jelentése a fentivel egyező; ezek a vegyületek a 389 591 sz. svájci szabadalmi leírásból ismeretesek — vagy megfelelően szubsztituált analóg vegyületeket (amelyek ugyanilyen módon állíthatók elő) — valamely szervetlen vagy szerves sav aktivált származékával, például metánszulfonsav-kloriddal, etánszulfonsav-kloriddal, benzolszulfonsav-kloriddal, p-toluolszulfonsav-kloriddal, tionil-bromiddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, foszfor-oxikloriddal vagy hasonlókkal reagáltatunk az irodalomból ilyen fajta reakciókra vonatkozólag ismert reakciókörülmények között. Az R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén hidrogénatomot vagy rövidszénláncü alkilcsoportot, Y helyén pedig hidrogén- vagy halogénatomot tartalmazó ilyen hidroxi-ketonok az irodalomból — 389 591 sz. svájci szabadalmi leírás — ismeretesek. A találmány szerinti eljárás b) változata szerint a (IV) általános képletű szulfokloridokat valamely (III) általános képletű tiokarbamid-származékkal reagáltatjuk az a) eljárás-változat esetében említett reakcióközegek alkalmazásával; különösen előnyös reakcióközegeknek e reakcióhoz azonban az alkoholok nem tekinthetők. A reakciópartnerek mólaránya, valamint az alkalmazandó reakcióhőmérséklet és reakcióidő megegyezik az a) eljárás-változat esetében említettekkel. 5 Az (V) általános képletű tiazolidin-származékok, amelyek ebben az eljárás-változatban közbenső termékekként képződnek, rendszerint nehezen oldódnak a reakcióközegben és kiválnak a reakció folyamán; adott esetben a reakcióelegy betöményítése után, valamely alkalmas kicsapószer hozzáadásával is növelhetjük az (V) általános képletű vegyületek hozamát. Lecsapószernek ebben az esetben is az a) eljárásváltozat ismertetése során ilyen célra ajánlott oldószerek alkalmasak. Ha a reakció lefolyása után az (V) általános képletű reakcióterméket oldatban kapjuk, akkor ennek kicsapása céljából, adott esetben a reakcióelegy betöményítése után, valamely említett kicsapószert adhatunk a reakcióelegyhez. Eljárhatunk előnyösen azonban oly módon is, hogy a reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet közvetlenül belecsurgatjuk keverés közben az alkalmazott kicsapószerbe. Az (V) általános képletű vegyületet rendszerint igen nagy tisztasági fokban kapjuk. Amennyiben azonban e vegyület további tisztítására lenne szükség, akkor ez valamely inert, lehetőleg víz- és alkoholmentes oldószerből, például acetonból, metil-etil-ketonból, acetonitrilből, nitro-metánból vagy hasonlókból való átkristályosítással történhet. Különösen előnyös tisztítási mód azonban az átcsapás, amelynek alkalmazásával elkerülhetjük az (V) általános képletű vegyület hőhatásnak való kitételét. Ebből a célból a kapott nyers (V) általános képletű vegyületet valamely tiszta, inert oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, acetonban, acetonitrilben vagy nitro-metánban oldjuk 0 °C és 30 "C közötti hőmérsékleten, adott esetben az oldatot aktívszénnel derítjük, majd leszűrjük és a szűrletböl az (V) általános képletű vegyületet az említett kicsapószerek valamelyikével kicsapjuk. A (IV) általános képletű halogén-ketonoknak a (III) általános képletű tiokarbamid-származékokkal való reakciója egyértelmű lefolyású, melléktermékek képződése nélkül, ami főleg azért meglepő, mert egyrészt a (III) általános képletű tiokarbamid-származékok specifikusan a (IV) általános képletű vegyületek bróm-keton-csoportjával reagálnak, anélkül hogy megtámadnák a klórszulfonil-csoportot, másrészt pedig a (IV) és (V) általános képletű vegyületekben a szulfoklorid-csoport a gyenge bázisként reagáló (III) általános képletű tiokarbamidszármazék jelenléte ellenére sem lép reakcióba az (V) általános képletű vegyületek hidroxil-csoportjával. A fenti módon kapott (V) általános képletű szulfonsav-kloridokat azután ammóniával vagy valamely (VI) általános képletű aminnal való reagáltatás útján alakítjuk át a kívánt (la) általános képletű vegyületekké. Ennek során az ammóniát illetőleg a (VI) általános képletű amint akár vizes oldatban, akár cseppfolyós ammónia vagy tiszta amin alakjában, feleslegben alkalmazzuk, amikoris az ammónia, illetőleg amin feleslege egyben oldószerként is szerepel. A reakciót azonban valamely szerves oldószer, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, dioxán, tetrahidrofurán, dietilénglikol-dimetiléter vagy hasonlók jelenlétében is lefolytathatjuk; különösen előnyös reakcióközegek az 1—4 szénatomos alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropanol. Elméletileg az (V) általános képletű szulfokloridoknak a megfelelő szulfonamiddá való átalakítására 1 mól ammónia vagy (VI) általános képletű amin szükséges további 2 mól bázis jelenlétében. A gyakorlatban 1 mól (V) általános képletű szulfokloridra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
