176109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin-származékok előállítására
7 176109 8 legalább 3 mól ammóniát vagy (VI) általános képletö amint, előnyösen azonban még nagyobb felesleget, körülbelül 3—7 mól ammóniát, illetőleg (VI) általános képletö amint vagy még ennél is többet alkalmazunk. Dolgozhatunk azonban 1 mól (V) általános képletö szulfokloridra vonatkoztatva 1 vagy 2 mól ammóniával illetőleg (VI) általános képletö aminnal is, ha valamely további bázis jelenlétében folytatjuk le a reakciót, ilyenkor körülbelül 1—6 mól-ekvivalens mennyiségben célszerű ezen bázist alkalmazni. Ilyen bázisként szervetlen vagy szerves hidroxidok, karbonátok és hidrogénkarbonátok, valamint gyenge szervetlen és szerves savak sóinak oldatai jönnek tekintetbe; minden esetben előnyösek továbbá a tercier aminok, például trietil-amin, tri-n-butil-amin metil-diciklohexil-amin vagy etil-diciklohexil-amin. A tercier aminok feleslegben alkalmazva reakcióközegként is szerepelhetnek, további oldószer alkalmazása nélkül. A reakció exotherm lefolyású, ezért előnyösen —35 °C és +40 °C közötti, különösen 10— 25 °C hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő célszerűen legalább 30 perc; a reakcióelegyet legkésőbb 5 óra múlva feldolgozzuk. A feldolgozás oly módon történhet, hogy a reakcióelegyet — adott esetben az amin ledesztillálása után — vízzel hígítjuk, amikoris a kapott (la) általános képletö vegyületek nehezen oldódó termékként kiválnak. Ha a kapott termék R4 vagy R5 helyén hidrogénatomot tartalmaz, akkor a reakcióelegy pH-értékét előnyösen 7,5 és 8,5 közöttire állítjuk be. A kapott vegyületek a reakcióelegy vízzel történő felhígítása után gyakran viszkózus olaj alakjában válnak ki, amely hosszabb-rövidebb idő alatt kirstályosodik. A kristályosodást valamely erre alkalmas oldószerrel, például vízzel, éterrel, diizopropil-éterrel, tetraklór-metánnal, petroléterrel vagy ecetsav-n-butilészterrel való többszöri kezelés útján gyorsíthatjuk. A tennék vízzel történő lecsapása után a kapott vegyületet célszerűen valamely erre alkalmas oldószerrel, előnyösen valamely ecetsav-(rövidszénláncú)-alkilészterrel, például metil- vagy etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott kivonatot azután szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bázisos (la) általános képletö vegyületeket elkülönítés vagy további tisztítás nélkül, valamely savval való kezelés útján a megfelelő kvatemer tavaddíciós termékké, tehát az (I) általános képletnek megfelelő vegyületté alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárás b) változata esetében a kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (IV) általános képletö halogén-ketonokat a megfelelő (XIV) általános képletö ketonokból — ahol Y jelentése a fentivel egyező — állíthatjuk elő, önmagában ismert módon, valamely erre alkalmas halogénezőszerrel, például az a) eljárás-változat esetében a (XII) általános képletö vegyületek halogénezésére ajánlott halogénezőszerek valamelyikével való reagáltatás útján. A találmány szerinti eljárás c) változata esetében a (VII) általános képletö kiindulási anyagokat valamely oldószerben reagál tatjuk az ismert (VIII) általános képletű vegyületek kel. Oldószerként erre a célra 1—4 szénatomos alkoholok, valamint az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó ecetsav-alkilészterek, például etilvagy metilacetát alkalmazhatók előnyösen. A reakciót általában 0 °C és 60 °C közötti, előnyösen 15—35 °G hőmérsékleten folytatjuk le; a reakcióidő 5r—60 óráig terjedheti Különösen előnyös kiindulási anyagok ehhez az eljárás-változathoz, az olyan (VII) általános képletö vegyületek, amelyek a szulfamoil-csoporton az R4 helyén álló hidrogénatom mellett valamely nagy térkitöltésű R5 szerves csoportot, például cikloheptil- vagy terc-butil-csoportot tartalmaznak, vagy az olyanok, amelyekben mind R4, mind R5 helyén valamely szerves csoport áll szubsztituensként. A c) eljárás-változatban kiindulási anyagként alkalmazott (VII) általános képletö vegyületek különböző módokon állíthatók elő. Így például a (II) általános képletű vegyületeket (XV) általános képletö tiokarbonsavakkal — ahol R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport — reagál tathatjuk valamely bázis egy ekvivalensnyi mennyiségének jelenlétében, amint ezt az (A) reakció-vázlat szemlélteti. Bázisként például kálium-hidroxid alkalmazható, vizes vagy alkoholos közegben; reakciótermékként a megfelelő (XVI) általános képletö tioésztert — ahol R4, Rs, R6 és Y jelentése a fentivel egyező — kapjuk, amely gyengén alkalikus közegben lefolytatott hidrolízis útján alakítható a megfelelő (VII) általános képletö vegyületté. Egy másik lehetőség értelmében a (II) általános képletű vegyületeket valamely inert oldószerben valamely alkálifém-hidrogén-szulfiddal, például dimetil-formamidban kálium- vagy nátríum-hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten. A (VII) általános képletö vegyületek ilyen előállítási módjai az irodalomból ismeretesek. A találmány szerinti eljárás d) változata értelmében a (IX) általános képletö vegyületeket valamely erre alkalmas oxidálószerrel, előnyösen aktivált marigán-dioxiddal való reagáltatás útján alakítjuk át az (I) általános képletö vegyületekké illetőleg a megfelelő (la) általános képletö bázisokká. Oldószerként ehhez a reakcióhoz előnyösen halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform vagy tetraklór-etán alkalmazhatók ; a reakcióhőmérséklet 0 °C és 40 °C között, előnyösen 20—30 °C lehet; a reakcióidő 10 órától 60 óráig terjedhet. Az eljárás e változatában kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (IX) általános képletö vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű halogén-ketont — ahol Z előnyösen klór- vagy brómatomot képvisel, R4, R5 és Y jelentése a fentivel egyező — valamely erre alkalmas redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk, célszerűen metanolban, 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten. Ez a reakció például az Arzneimittel-Forschung 22, 2095 (1972) közleményben leírt módon folytatható lé; termékként a megfelelő (XVII) általános képletö vegyületet kapjuk, amely azután alkil-halogenidként reagál valamely (III) általános képletö tiokarbamid-származékkal és így a megfelelő (IX) általános képletö izotiuróniumsóhoz jutunk. A találmány szerinti eljárás e változatában alkalmazandó reakciókörülmények megegyeznek az eljárás a) változata esetében leírtakkal. Az (la) általános képletö vegyületek valamely erre alkalmas oldószerben reverzibilis módon reagáltathatók H—X általános képletö savakkal, ahol X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. E reakció lefolytatása céljából az (la) általános képletnek megfelelő bázisos vegyületet 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten adhatjuk hozzá a megfelelő tiszta savhoz, amennyiben ez a sav cseppfolyós halmazállapotú, illetőleg 40 °C-náI 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
