176102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás feniléterek előállítására
3 176102 4 is körülményes, mert amennyiben a ÍII általános képletű vegyületekből indulnak ki, s ezeket a VI általános képletű vegyületekkel reagáltatják, a kívánt II általános képletű vegyilletek mellett az igen reaktív benzilamin kétszeres alkilezése folytán a VII képletű bisz-származék is keletkezik. Ezen túlmenően az amin feleslegével képzett reakciót halogén-hidrogén elimináció is kíséri. Mindezen mellékreakciók mellett a termékek tisztítása is nehézkes, ami természetesen kitermelés csökkenéshez vezet. A II általános képletű vegyületek a fenti szabadalmi leírás értelmében előállíthatok az V képletű keton és egy megfelelő védőcsoporttal helyettesített amin reduktív körülmények között végzett reakciójában is, a módszert azonban példával nem szemléltetik. További hátrányt jelent magának az V ketonnak az előállítása, ami valamely 2,6-dimetil-fenol-só és a közismerten igen mérgező [N. I. Sax: Handbook of Dangerous Materials, Reinhold Publ. Corp. kiadása, New- York (1951), 94. oldal] klóraceton vagy brómaceton reagáltatásával történik. A szabadalmi leírás említi még ftalil-, toluolszulfonilformil-védőcsoportok alkalmazásának lehetőségét, példával azonban ezt sem szemlélteti. Az 1 205 958 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett egy további eljárás szerint az V képletű ketont előbb ammóniával, hidroxilaminnal vagy hidrazinnal a megfelelő VHI általános képletű vegyületté — ahol Y jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy aminocsoport — alakítják, majd ezt katalitikusán, vagy egy megfelelő komplex fémhidrid segítségével, az I képletű vegyületté redukálják. E módszer hátránya is kettős : egyrészt maga a hidrogénezés csak közepes (oxim esetén 51,5%-os, imin esetén 44,3%-os, hidrazonra példát nem adnak meg) kitermeléssel végezhető el, másrészt — mint már említettük — a kiindulási V keton előállítása is nehézkes. A fenti szabadalmi leírás értelmében az I általános képletű vegyület — ahol A jelentése aminocsöpört — 2,6-dimetil-fenolbóI közvetlenül is előállítható, ezt 1- -metil-aziridinnel reagáltatva, de példával e módszert sem szemlélteti. E módszer hátránya az 1-metil-aziridin felhasználásával függ össze, mert ez a vegyület az etiléniminhez hasonlóan rendkívül mérgező [lásd N. I. Sax: Handbook of Dangerous Materials, Reinhold Publ. Corp. kiadása, New-York (1951) 328. oldal], s emellett igen nagy mértékben hajlamos polimerizációra, mely mind hőhatással, mind savnyomokkal — ilyen lehet a savas fenol is — kiváltható. A fenti szabadalmi leírásban ismertetett egy további eljárás a 2,6-dimetil-fenol valamely sójából indul ki, melyet valamely IX általános képletű vegyülettel — ahol Zjelentése aktív észter, például halogén—reagáltatnak, azonban e módszert sem szemléltetik példával. A módszer hátránya elvileg a nehezen hozzáférhető IX általános képletű vegyületek felhasználásával kapcsolatos, mert azok könnyen piperazin-származékokká dimerizálnak. Azt az I általános képletű vegyületet, melyben A jelentése hidroxiLcsoport, a 3 979 460 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás említi a szabadalom tárgyát képező 4,4'-dihidroxi-3,3',515'-tetrametil-clifeöil-szulfid előállításának egyik nem kívánt, 12%-os kitermeléssel keletkező melléktermékeként. A reakció során 2,6-dimetil-fenol, kén, akrilnitril és propilénoxid (vagy etilakrilát) 1:1:1:1 mól-arányú elegyét alkalmazzák. Ilyen savas körülmények között a 2,6-dimetil-fenol és a katalizátorként említett propilénoxid reakciójában csak 12%-os terméssel keletkezik a fenti vegyület, amelyről a szabadalmi leírás sem fiziko-kémiai adatokat, sem analitikai jellemzést nem közöl. Ezzel szemben azt találtuk, hogy ha a reakciót lúgos közegben végezzük 2,6-dimetil-fenol és propilénoxid 1:1 vagy 1:1,5 mól-arányú elegyében, a kitermelés meglepő módon megnő (80%) és a reakciótermék tisztasága megfelelő a továbbreagáltatásra. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás I általános képletű vegyületek és az A helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, amely abban áll, hogy 2,6-dimetil-fenolt lúgos közegben propilénoxiddal reagáltatunk, majd az így kapott I általános képletű vegyületet, ahol A jelentése hidroxil-csoport, kívánt esetben acilezzük, majd az így kapott I általános képletű vegyületet — ahol ^jelentése 1—4 szénatomszámú helyettesítetlen vagy halogénatomokkal helyettesített alkilkarboniloxi-, 1—4 szénatomszámú alkilszulfoniloxi-, helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített fenilszulfoniloxicsoport —• kívánt esetben valamely aíkálifém-aziddal reagáltatjuk, majd az így kapott I általános képletű vegyületet — ahol A jelentése azido-csoport — kívánt esetben redukáljuk, és az így kapott I általános képletű vegyületet — ahol A jelentése aminocsoport — kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Vizsgálataink szerint az olyan I általános képletű vegyületet, ahol A jelentése hidroxil-csoport, célszerűen úgy állítjuk elő, hogy 2,6-dimetil-fenol lúgos-vizes oldatát fölöslegben vett propilénoxiddal, valamely vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében keverés közben melegítjük. A reakciónál nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid alkalmazása előnyös, mert ezek 2,6-djmetil-fenolátja a reakcióelegyben jól oldódik. A lúg mennyiségét 1 mól 2,6-dimetil-fenolra számítva 1,05—10 mól között, célszerűen 1,2 mólnak választjuk, vízzel elegyedő szerves oldószerként pedig valamely rövidszénláncú alkoholt vagy ketont, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dioxánt, előnyösen etanolt vagy acetont használunk. A reakció 20 °C és az elegy forrpontja között, célszerűen 50—60 °C-on végezhető. A reakcióelegy feldolgozása után kapott nyerstermék kívánt esetben közvetlenül felhasználható a találmány szerinti agon I általános képletű vegyületek előállításához, ahol A aciloxi-, alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxicsoportot jelent. Az A helyén hidroxilesoportot tartalmazó I általános képletű vegyület átalakítása A helyén aciloxi-, alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxicsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté valamely acilezési eljárással történhet [lásd Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme kiadás (1952) 8. kötet 543. oldal]. Az acilezést előnyösen piridinben, vagy diklóretánban trietilamin bázis jelenlétében 10 °C alatt végezzük. A termékek kitűnő (98% fölötti) kitermeléssel, tisztán keletkeznek, és kívánt esetben nyerstermékként is közvetlenül alkalmasak azon I általános képletű vegyületté való átalakításra, ahol A azidpesoportot jelent. Az A helyén ariloxi-, alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxicsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek továbbalakítása A helyén azidocsoportot tartíd-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
