176077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tereftálsav-monoamid-származékok előállítására
3 176077 4 szulfonsavval és hasonlókkal képezett vegyes anhidridek. Az V általános képletnek megfelelő alkoholok a rövidszénláncú alifás alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, szek-butanol és pentanol. Az 1 általános képletű vegyületek előállítására szolgáló a) eljárásváltozatot az amidok képzésére általában használatos körülmények között végezzük. Specifikusabban egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyület reaktív származékának 1—8 ekvivalens, előnyösen 1,2—3 ekvivalens mennyiségével, —10—100 Cc, előnyösen 0—70 C° hőmérsékleten, megfelelő oldószer jelenlétében reagáltatunk. Ilyen oldószerek például a víz, benzol, toluol, tetrahidrofurán, éter, dioxán, dimetilformamid, kloroform, metilénklorid, piridin és acetonitril, amelyek önmagukban, vagy mint keverékek használhatók. Az a) eljárásváltozatnál adott esetben kondenzálószert használunk, ez lehet például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, szervetlen bázis, így karbonát vagy acetát, vagy szerves bázis, így piridin vagy trietilamin. Az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló b) eljárásváltozatot úgy végezzük, hogy a reakciórendszert 50—100 C°, előnyösen 80—100 C° hőmérsékleten 1—50 óra, előnyösen 2—10 óra időtartamig melegítjük, az alkoholt vagy vizet nagy feleslegben használva, úgy, hogy ez oldószerként is szolgál, vagy külön egy iners oldószert alkalmazunk, ez lehet tetrahidrofurán, dioxán, piridin vagy dimetilformamid. Jobb eredményeket kapunk, ha a reakciót ekvimoláris — négyszeres moláris mennyiségű reakciógyorsító, így trietilamin, tributilamin, N-metil-morfolin vagy más tercier amin jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti előállított I általános képletű vegyületek hatásos allergiaellenes szerek, mivel állatoknak orálisan vagy intravénásán beadva csekély dózisuk is gátolja a passzív bőranafilaxiszt, ami valamely anyag allergiaellenes hatásának hagyományos indikátora. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeket beadhatjuk bármely tetszőleges dózisformában. Specifikusabban készíthetünk ezekből tablettákat, porokat, kapszulákat vagy folyadékokat a szokásos eljárásokkal, az I általános képletű vegyületeket töltőanyaggal, kötőanyaggal, oldószerrel vagy más, a gyógyszerészetben általában elfogadható segédanyaggal keverve. Ilyen segédanyagok a laktóz, keményítő, kristályos cellulóz, talkum, kalciumkarbonát, magnéziumsztearát, mannit, szorbit, benzilalkohol és víz. Az I általános képletű vegyületek dózisa és a beadás módja függ a páciens állapotától, a megbetegedés súlyosságától és más faktoroktól. A napi dózis általában 10—2000 mg, előnyösen 100—1000 mg. Orális beadáshoz, tabletták alakjában, az I általános képletű vegyületek 50—200 mg mennyiségét megfelelő töltőanyaggal keverjük, tablettákká préseljük, és a tablettákból egyszer vagy többször naponta egy vagy két darabot adunk be. Más beadási formákat tetszés szerint készíthetünk a szokásos eljárásokkal, és ezeket a megfelelő dózisokban beadjuk. Egy inhalációs készítménynek, amely helyi alkalmazást tesz lehetővé, az az előnye, hogy 1—200 mg napi dózisban képes allergiaellenes hatást kifejteni. Kísérleteink során az Immunology, Vol. 7. 681 (1964) helyen ismertetett eljárás szerint patkány-ellenanyagot készítettünk tojásalbuminra, homológ érzékenyítéssel. 1 mg tojásalbumint és 1010 csíra Haemophilus pertussist patkányoknak izomba, illetve intraperitoneális injekcióban beadtunk, és 14 nappal az injekció után a szérumot levettük. A szérum tizenhatszoros hígításának 0,1 ml-ét patkányok háta bőrébe injekcióztuk. 48 órával ezután mindegyik patkánynak intravénásán beadtunk egy keveréket 0,5 ml/100 g mennyiségben. A keverék fiziológiás konyhasóoldattal készült 1%-os Evans-kék oldat és fiziológiás konyhasóoldattal készült 1%-os tojásalbumin-oldat egyenlő térfogatait tartalmazta. 30 perccel később mindegyik patkányt lenyakaztuk és kivéreztettük, majd a bőrét lenyúztuk, és a színezéket, amely a széruminjekció helyén szivárgott, kvantitatíve megmértük. Ezt úgy végeztük, hogy a kékre színeződött területet ollóval darabokra vágtuk, ezeket éjszakára három rész 0,5%-os vizes nátriumszulfát-oldatot és hét rész acetont tartalmazó 5 ml keverékbe tettük. 3000 ford./perc sebességgel 10 percig centrifugáltuk, és a felülúszó rész abszorpcióját 610 nm-en mértük. Az I általános képletű vegyületet káliumkarbonát jelenlétében fiziológiás konyhasóoldatban feloldottuk (pH=7,5— 8,5), és ezt az oldatot intravénásán injekcióztuk a patkányok farkába, közvetlenül az Evans-kék és tojásalbumin injekciózása előtt, vagy orálisan adtuk be, gumiarábikum vizes oldatával készített szuszpenzió alakjában, 30 perccel az Evans-kék és a tojásalbumin injekciózása előtt. A százalékos gátlóhatást úgy számítottuk ki, hogy összehasonlítottuk az I általános képletű vegyületekkel kezelt patkányok csoportjánál szivárgó Evans-kék abszorpcióját a kontroli-csoportoknál szivárgott színezék abszorpciójával. Öt patkányból állt egy csoport, amelyre az átlagos gátlóhatást kiszámítottuk. Az eredményeket az 1. és 2. táblázat szemlélteti. Az 1. és 2. táblázatban a 4- + + + értékelés 90%-os vagy ennél nagyobb gátlóhatást, a 4-4-4- értékelés 70—90%-os gátlóhatást, a 4-4- 50—70%-os, a 4- 30—50%-os és a ± értékelés 0—30%-os gátlóhatást jelent. 1. táblázat Gátlóhatás intravénás beadásnál Vegyület (példa száma) Dózis mg/kg Gátlóhatás í. í +++ + í. 0,1 ++ 2. 2 ++ + + 3. 2 ++ ++ 4. 1 4-4-4-5. I 4-4-4-6. 1 +++ 7. 1 + + 4- + 7. 0,5 4-4-4-4-8. 1 4-4-4-11. 1 4-4-4-12. 1 4-4-4-4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
