176076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-1-ureido)-2-fenil-acetamido]-penám-3- karbonsav-származékok előállítására
13 176076 14 etil-acetát jeges viszel hűtőit keverékéhez: adjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és 100 ml hideg, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal exlraháljuk. A vizes réteget elválasztva, etil-acetáttal mossuk, és miután pH- ját hideg 2n sósavval 2,5-re állítottuk be, 100 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, nátrium-klorid telített, hideg oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 80 ml n-hexánnal kezelve, halványsárga amorf szilárd termék alakjában 1,2 g 6-[D( - )-x-/(3,4- -dihidroxi-benzoil)-I-ureido/'-x-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogram : Rf-értéke: 0,39. Hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav elegy Infravörös spektrum: (cm '): 3700—2300, 1770, 1740, 1690—1620,1550—1480. Magmágneses rezonancia-spektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm) 1,41 (3H, s), 1,53 (3H, s), 4,22 (1H, s), 5,3—6,0 (3H, m), 6,6—7,7 (8H, m). Ultraibolya spektrum (C2H,OH) Amax (nm): 260, 295. Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). 3. példa Az I. példa (2) szakasza szerint eljárva, de 12,8 g ampicillin-trihidrát helyett 13,1 g amoxicillin-trihidrátot használva, halványsárga amorf szilárd termékként 9,0 g 6-[D(—)-x-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogram: Rf-érték=0,40. Hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25 : 5 : 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav elegy. Infravörös spektrum: v*®' (cm '): 3700—2300, 1770, 1710—1630, 1550—1450. Magmágneses rezonancia-spektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm) 1,47 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,28 (6H, s), 4,24 (1H, s), 5,3—6,0 (3H, m), 6,6—8,2 (7H, m). 4. példa A 2. példa szerint eljárva, de 2,0 g 6-[D( — )-a-/3-(3,4- -diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-feniI-acetamido]-penicillánsav helyett a 3. példa szerint előállított 2,0 g 6-[D( —)-x-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-x-(4-hidroxi-fenilFacetamidoj-penicillánsavat használva, halványsárga amorf szilárd termékként 1,1 g 6-[D(—)-x-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-ureido/-x-(4-hidroxi-feniI)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogram Rf-érték: 0,35; hordozó: 60 F2j4 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott elöbevonatoslemez); kifejlesztés: 25:5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav elegy. Infravörös spektrum: (cm-1) 3700—2300, 1770, 1740—1630,1560—1480. Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm) 1,43 (3H, s), 1,57 (3H, s), 4,22 (1H, s), 5,3—5,9 (3H, m), 6,5—7,6 (7H, m). Ultraibolya spektrum (C2HjOH)/ „,ax (nm): 266, 295. Színreakció vas(IIl)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). (1) Az 1. példa (1) szakasza szerint eljárva, de 7,5 g 3,4-diacetoxi-bcn/amid és 10,1 g oxalil-klorid helyett 8,0 g 3,4,5-triacctoxi-benzamidot és 8,6 g oxalil-kloridot használva, 40 ml vízmentes, diklór-metános (3,4,5- -triacetoxi-benzoilFizocianát oldatot kapunk. (2) Az 1. példa (2) szakasza szerint eljárva, az ennek a példának az (1) szakaszában kapott izocianátot 10,9 g ampicillin-trihidráttal reagáltatjuk. mire halványbarna amorf szilárd anyagként 5,0 g 6-[D( )-a-/3-(3,4,5-tri-acetoxi-benzoii)-l-urcido/-a-fenil-acetamido]-pcnicillánsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogram: Rf-érték— 0,41 ; hordozó: 60 F2J4 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25 : 5 : 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecet sav elcggyel. Infravörös spektrum: v*®xr (cm '): 3700—2300, 1775, 1700—1600, 1520, 1485. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO—df,) (60 MHz): 8 (ppm): 1,46 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,30 (9H, s), 4,26 (1H. s), 5,3—6,1 (3H, m), 7,2—7,7 (5H, m), 7,83 (2H, s). 5. példa 6. példa Az 5. példa szerint előállított 2,2 g 6-[D( — )-ot-/3-(3,4,- 5-triacctoxi-benzoil)-l-urcido/-a-fenil-acctamido]-penicillánsavat 30 ml metanolban oldjuk, és az. oldathoz keverés közben és a hőmérsékletet — 15 és — 12° között tartva, hozzácsepegtetünk 3,7 ml metanolos ammóniát (0,075 g/ml). A keverést további 40 percig folytatjuk, és közben lassan - 9 és —8° közötti hőmérsékletre hagyjuk melegedni, hogy a reakció teljessé váljék. Ezután a reakciókeveréket keverés közben hozzáadjuk 150 ml 5%-os sósav és 150 ml etil-acetát jeges vízzel hűtött keverékéhez. A szerves réteget elválasztva, 100 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A vizes réteget elválasztva etil-acetáttal mossuk, és miután pH-ját hideg 2n sósavval 2,5-re állítottuk be, 100 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot nátrium-klorid telített hideg oldatával mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az. oldószert szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson ledesztillálva, a maradékhoz 20 ml etil-acctátot adunk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 100 ml n-hexánnal kezelve, halványsárga amorf termék alakjában 1,0 g 6-[D(--)-x-/3-(3,4,5-trihidroxi-benzoif)-l-urcido,-z-fenil-acetamidoj-penicillánsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogram: Rf-érték =0,34; hordozó: 60 F2J4 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25 : 5 : 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel. Infravörös spektrum: (cm '): 3700—2300, 1770, 1750—1630, 1560—1470. Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm) 1,42 (3H, s), 1,53 (3H, s), 4,23 (1H, s), 5,3—6,0 (3H, m), 6,8—7,7 (7H, m). Ultraibolya spektrum (C2HjOH) (nm): 268. Színreakció vas(III)-kIoriddal: pozitív (sötétkék). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
