176076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-1-ureido)-2-fenil-acetamido]-penám-3- karbonsav-származékok előállítására
15 176076 16 (1) 4,0 g 2,3-diacetoxi-benzamid 40 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához hozzáadunk 5,3 g oxalil-kloridot, majd a keveréket fokozatosan visszafolyatási hőmérsékletéig melegítjük, és ezen a hőfokon 10 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert és a fölös oxalil-kloridot csökkentett nyomáson ledesztillálva, a maradékként kapott 2,3-diacetoxi-benzoiI-izocianátot a következő reakcióban való felhasználáshoz 40 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk. (2) 5,3 g D( —)-fenil-glicin 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 19 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, majd a keveréket víztisztává válásáig keverjük. Ekkor a tiszta oldathoz 5—10°-on hozzácsepegtetjük az (1) szakaszban kapott oldatot. Miután a reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 óra hosszat kevertük, szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz vízmentes metanolt adunk, és csökkentett nyomáson újra bepároljuk. A száraz maradékhoz 200 ml hideg híg sósavat adunk, és 5—10 percig keverjük. A keletkezett fehér csapadékot szűréssel elválasztjuk, 250 ml hideg, telített, nátrium-hidrogénkarbonát oldatban oldjuk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 250 ml etil-acetáttal mossuk, és miután pH-ját 2n hideg sósavval 2,5-re állítottuk be, a keletkezett fehér csapadékot szűréssel elválasztjuk. Vízzel, majd dietiléterrel mosva és szobahőmérsékleten, levegőn szárítva, fehér porként 4.5 g D( —)-a-/3-(2,3-diacetoxi-bcnzoil)-l-ureido/-a-fenil-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 200—201° (bomlik). (3) 2,0 g D(—)-«-[3-(2,3-diacetoxi-benzoil)-l-ureido]-a-feni]-ecetsavat 20 ml metanolban szuszpendálunk, majd jeges vízzel való hűtés közben hozzácsepegtetünk 2.5 ml, 29%-os vizes ammóniaoldatot. A keverést ezután 5—lO'-on további 30 percig^folytatjuk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz 50 ml etil-acetátot és 100 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk. A vizes réteget elválasztjuk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel cltávolítva, a szüredék pH-ját hideg 2n sósavval 2,5-re állítjuk be. A keletkezett fehér csapadékot szűréssel elválasztva, vízzel, majd dictil-étcrrcl mosva és levegőn szárítva, fehér por alakjában 1,4 g D(-- )-a-[3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-1-urcido]-a-feniI-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 211—212' (bomlik). (4) 1,0 g D( —)-a-[3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-l-ureido]-a-fenil-ecetsavat és 0,41 g 1-hidroxi-benztriazolt 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 0—5 -on hozzácsepegtetjük 0,75 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután keverés közben az elegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 2,5 óra eltelte után a kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A D(—j-x-P-^.S-dihidroxi-benzoilj-l-ureidoj-x-fenil-ecetsavat tartalmazó szüredéket a következő reakcióban használjuk fel. (5) 3,0 ml N,0-bisz(trimetil-sziliI)-acetamidot nitrogénatmoszférában 15—20° hőmérsékleten hozzáadjuk 1,30 g 6-amino-penicillánsav 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához, majd teljes oldódásig keverjük. Ehhez a víztiszta oldathoz a fenti (4) szakaszban kapott tetrahidrofurános oldatot — a hő7. példa mérsékletet 5—10' -on tartva — hozzácsepegtetjük, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vízmentes metanolt adunk, és csökkentett nyomáson újra bepároljuk. A száraz maradékhoz 150 ml etil-acetátot és 100 ml hideg n sósavat adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget hideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és összesen 150 ml, hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal háromszor extraháljuk. A vizes réteget 150 ml etil-acetáttal mossuk, és miután pH-ját 2n hideg sósavval 2,5-re állítottuk be, 150 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. A szerves réteget hideg, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 80 ml n-hexánnal kezelve, amorf fehér szilárd termék alakjában 1,0 g 6-[D(—)-a-/3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamidoj-penicillánsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogramja : Rf-érték=0,37; hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel. Infravörös spektrum: (cm“1) 3700—2300, 1770, 1745—1625, 1560—1450. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO—d6) (60 MHz): 8 (ppm): 1,41 (3H, s), 1,56 (3H, s), 4,23 (1H, s), 5,3—6,0 (3H, m), 6,6—7,7 (8H, m). Ultraibolya spektrum (C2HJOH)Xmax (nm): 254, 322. Szinreakció vas(lll)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). 8. példa (1) 15,0 g N-metil-3,4-diacetoxi-benzamidot és 6,49 g trimetil-szililkloridot 70 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 6,04 g trictil-amin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. A reakciókeveréket 20 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd —5 és 4 5 közötti hőmérsékleten 42 ml foszgén 82 ml vízmentes diklór-mctánnal készült oldatát adjuk hozzá, majd fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A fölös foszgént és az alkalmazott oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva, maradékként nyers N-(3,4-diacetoxi-benzoil)-N-metil-karbamoil-kloridot kapunk. Ezt a terméket 50 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, és az. oldatlan anyag szűréssel való eltávolítása után a szüredéket a következő reakcióban használjuk fel. (2) 15,40 g D(—)-p-hidroxi-fenil-glicin 150 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 44,3 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, és ehhez a keverékhez keverés közben hozzácsepegtetjük az (1) szakaszban előállított és vízmentes diklór-metánban oldott N-(3,4-diacetoxi-benzoil)-N-metil-karbamoiI-kloridot. Miután a reakciókeveréket 5—10°-on 1,5 óra hosszat kevertük, szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vízmentes metanolt adunk, és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson újra bepároljuk. Az így kapott maradékhoz 500 ml etil-acetátot és 80 ml hideg n sósavat adunk, és a szerves fázist elválasztjuk, 500 ml hideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és összesen 700 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal háromszor extraháljuk. A vizes réte5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
