176076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-1-ureido)-2-fenil-acetamido]-penám-3- karbonsav-származékok előállítására
3 176076 4 hidroxilcsoporttal vagy kevés szénatomos alkanoiloxicsoportokkal van szubsztituálva. A régebbi szakközlemények közül elsőként az 1 904 851 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat ismertet olyan a-(benzoil-ureido)-x-benzil-penicillineket, amelyekben a benzoilcsoportnak több egymásmelletti szubsztituense, különösen oxigénatomot tartalmazó csoportja van, ilyen vegyület a D-a-[N-(3,4-metiléndioxid-benzoil)-ureido]-benzil-penicillin; és másodikként az 1 260 882 számú nagybritanniai szabadalmi leírás ismertet olyan vegyületet, amely 3,4-dimetoxi-benzoil-csoportot, 3,4,5-trimetoxi-benzoil-csoportot és 2,3-dimetoxi-benzoil-csoportot tartalmaz. Azonban a két szabadalmi leírás közül egyik sem említ olyan vegyületet, amelyben a benzoilcsoportnak több egymásmelletti hidroxilcsoport vagy kevés szénatomos alkanoiloxicsoport szubsztituense van. Amint a fentiekben kimutattuk, a találmány szerinti I általános képletű penicillánsav-származékok olyan új vegyületek, amelyeket egyetlen régebbi szakközlemény sem ismertetett. . A találmány szerinti penicillánsav-származékok benzoilcsoportjában 2 vagy 3 hidroxilcsoport vagy kevés szénatomos alkanoiloxi-csoport van, ezek közül legalább kettő egymás mellett van, és ezért feltehetően kedvezőbb hatásuk van, mint a fent felsorolt korábbi közleményekben ismertetett bármely vegyületnek. A találmány szerinti penicillánsav-származékoknak a Pseudomonas csoportba tartozó baktériumok ellen in vitro vizsgálatokban és in vivo állatkísérletekben erősebb baktériumellenes hatásuk van, mint az idézett korábbi szakközleményekben ismertetett vegyületeknek vagy a karbenicillinnek, amelyet jellegzetesen hatásos szernek tekintenek a Pseudomonas-baktériumok ellen; a találmány szerinti származékok az ilyen baktériumok okozta fertőzések megelőzésében is nagyon hatékonynak bizonyultak. Ezenkívül a találmány szerinti penicillánsav-származékok nemcsak semleges körülmények között, hanem savas körülmények között is viszonylag stabilisak. Ezért az I általános képletű penicillánsavszármazékok hatékony baktériumellenes szerek. Az I általános képletben az Rj szimbólummal jelölt kevés szénatomos alkilcsoport 1—4 szénatomot tartalmaz, és egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butilcsoportot stb. jelenthet. Előnyös például a metil- és etilcsoport. Az R3-mal jelölt kevés szénatomos alkanoiloxicsoport kevés szénatomos alkanoilcsoportja 2— 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, például acetil-, propionil-, n-butiril- és izobutirilcsoport lehet. Előnyös az acetilcsoport. Ha R, kevés szénatomos alkilcsoportot és R3 hidroxilcsoportot jelent, és ha a hidroxilcsoport a benzoilgyűrűben a 2- vagy 6-helyzetben van, akkor az ureidocsoport instabilissá válik, és így korlátozza az R3 szubsztituens helyzetét. Ezért ha R, kevés szénatomos alkilcsoportot és R3 hidroxilcsoportot jelent, akkor az R3 szubsztituens 3- és 4-helyzetű vagy 3-, 4- és 5-helyzetű. Az Rt és R3 jelek más jelentése esetén az R3 szubsztituens 2- és 3- helyzetű vagy 3- és 4-helyzetű vagy 2-, 3- és 4-helyzetű vagy 2-, 4- és 5-helyzetű vagy 2-, 4- és 5-helyzetű vagy 2-, 3- és 5-helyzetű vagy 2-, 3- és 6-helyzetű; ezek közül előnyös a 2- és 3-helyzet, a 3- és 4-helyzet vagy a 3-, 4- és 5-helyzet. A találmány szerinti I általános képletű penicillánsav-származékban karboxilcsoport van, ezért különféle bázikus anyagokkal sókat alkothat. Mindezek a sók a találmány körébe tartoznak. A találmány szerinti vegyület sói közül példaként megemlítjük a szervetlen bázisokkal alkotott sókat, ilyenek az alkálifém-, például nátrium- és káliumsók, az alkáliföldfém-, például a kalcium-sók, valamint a szerves bázisokkal alkotott sók, például a prokain- és a dibenziletiléndiamin-sók. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy a penicillánsav-származék szabad karboxilcsoportját a fent leírt szervetlen vagy szerves bázisokkal reagáltatjuk. A 6-acetamido-csoportban levő aszimmetrikus szénatomok következtében egyes vegyületeknek optikai izomerjei, azaz DL-, D- és L-izomerjei vannak. Mindezek az izomerek és előállításuk a találmány körébe tartoznak. A találmány értelmében az I általános képletű penicillánsav-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű szubsztituált ureido-fenil-ecetsavat —• ebben a képletben Rj, R2 és n, valamint R3 helyzete a fenti jelentésű — vagy ennek egy reakcióképes származékát 6-amino-penicillánsavval vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltatjuk, mire I általános képletű penicillánsav-származékot vagy ennek sóját kapjuk. A II általános képletű szubsztituált ureido-fenil-ecetsav reakcióképes származékán olyan származékát értjük, amelynek karboxilcsoportja aktiválva van. Ilyen származék például a savanhidrid, reakcióképes észter vagy reakcióképes amid. Részletesebben kifejezve, ezek alifás karbonsavakkal, például pivalinsavval, triklór-ecetsavval vagy pentánkarbonsavval alkotott vegyes anhidridek, alkilkarbonátokkal alkotott vegyes anhidridek, fenil-foszforsavval alkotott vegyes anhidridek, aromás karbonsavval alkotott vegyes anhidridek; észterek, például 1-hidroxi-benztriazolil-észter, 2,4-dinitro-fenilészter, N-hidroxi-szukcinimid-észter, N-hidroxi-ftálimid-észter, pentaklór-fenilészter, fenil-azofenilészter, ciano-metilészter és metoxi-metilészter; amidok, például imidazol-, triazol-, tetrazol- stb. származékok. A II általános képletű szubsztituált ureido-fenil-ecetsav reakcióképes származéka savhalogenid is lehet abban az esetben, ha a II általános képletben R3 kevés szénatomos alkanoilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent. A penicillánsav reakcióképes származékán olyan penicillánsav-származékot értünk, amelynek 6-aminocsoportja reakcióképessé aktivált. Például a trimetil-szilil-csoport bevezetése a 6-aminocsoportba elegendő a szükséges amidképző reakció végrehajtásához. Az amidképző reakciót általában oldószerben hajtjuk végre. A reakcióban használható oldószer iners szerves oldószer, például aceton, tetrahidro-furán, dimetil-formamid, pipiridin, acetonitril, dioxán, kloroform, diklór-metán vagy etil-acetát lehet. A vízzel elegyíthető oldószereket vizes elegyekként lehet használni. A reakciót a reagensektől függően általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajthatjuk végre. A reakció hőmérséklete rendszerint — 30 és +35 °C között van. A reakció időtartama a reakció hőmérsékletétől, a használt reagensektől és az oldószertől függően néhányszor tíz perctől többször tíz óráig terjedhet. Mivel a reakciót általában —30 és +35 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, így időtartama 0,5—48 óra vagy előnyösen —20 és +20 °C közötti hőmérsékleten 1—24 óra. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
