176076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-1-ureido)-2-fenil-acetamido]-penám-3- karbonsav-származékok előállítására
5 176076 6 A reakciókeverékböi a célvegyületet bármely olyan szokásos módszerrel ki lehet nyerni, amelyet a penicillin elkülönítésére használni szoktak; ilyen a szerves oldószerrel, például diklór-metánnal, kloroformmal vagy etil-acetáttal való extrahálás ; kromatografálás kovasavgélen, ioncserélő gyantán, térhálósított dextránon, szűrői vagy akrilsavészter nagy pórusú polimerjén stb. A II általános képletű szubsztituált ureido-fenil-ecetsav új vegyület, és könnyen előállítható, például úgy, hogy egy megfelelő a-amino-fenil-ecetsavat benzoil-izocianáttal vagy olyan N-benzoil-N-(kevés szénatomos)-alkil-karbamoiI-halogeniddel reagáltatunk, amelynek hidroxilcsoportjai védettek, majd kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. A használható védöcsoportot vagy védőcsoport eltávolításának módszerét részletesen a III általános képletű vegyületnél, különösen az R2, és R3i csoportokkal kapcsolatban ismertetjük. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti I általános képletű olyan penicillánsav-származékok és sóik előállítására, amelyek képletében R3 hidroxilcsoportot jelent. Ez az eljárás magában foglalja a III általános képletű védett penicillánsav-származékról a védőcsoportok eltávolítását — ebben az utóbbi képletben Rj hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot; R2i hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy védett hidroxilcsoportot; R3i hidroxilcsoportot vagy védett hidroxilcsoportot jelent, n értéke 2 vagy 3; legalább két R3, csoport szomszédos szénatomhoz kapcsolódik; és ha R] kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor R3I 3—5 helyzetű, és ha Rí hidrogénatomot jelent, akkor R3I 2—6 helyzetű lehet; Y hidrogénatomot vagy a karboxilcsoport védőcsoportját jelenti; és R2I, R3t és Y közül legalább egy védőcsoport vagy védett csoport — IV általános képletű penicillánsav-származék — ebben a képletben Rj és R2 az I általános képletben definiált jelentésűek, R32 hidroxilcsoportot jelent, legalább két R32 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, és az R32 szubsztituens helyzete azonos az I általános képlettel kapcsolatban R3-ra definiált helyzettel — képződése közben. A III általános képletben az R2I vagy R31 jelű hidroxilcsoportot védő csoport enyhe körülmények között eltávolítható, bármely védőcsoport lehet. Ilyen csoport például a kevés szénatomos alkanoilcsoport, például acetil-, butiril- vagy izobutirilcsoport. Bár a kevés szénatomos alkanoilcsoport bármely olyan módon eltávolítható, amely penicillinszármazékok esetében alkalmazható, mégis kívánatos olyan eljárást választani, amely nagy szelektivitással távolítja el a kevés szénatomos alkanoilcsoportot, és ezt követően a termék tisztítása könnyen végrehajtható. A követelményeknek a bázisokkal dolgozó eljárások felelnek meg leginkább. A módszerben használható egy szervetlen bázisnak gyenge savval, például szénsavval, ecetsavval vagy foszforsavval alkotott sója, például ammóniumvagy alkálifémsója; ammonium vagy gyengén savas ioncserélő gyanta ammóniumalakja vagy szerves bázis, például primer, szekunder vagy tercier-(kevés szénatomos)-alkiIamin vagy 1—3 kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó primer, szekunder vagy tercier amin vagy aliciklusos amin, például piperidin vagy morfolin. A védőcsoport eltávolítását úgy hajtjuk végre, hogy a bázist alkoholos hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyület jelenlétében oldószerhez adjuk hozzá. Ebben a módszerben előnyös az alkoholos hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyülctben oldható bázist, előnyösen legalább egy bázisos nitrogénatomot tartalmazó bázist, például ammóniát, propil-amint, dietil-amint, trietil-amint, dietil-amino-etanolt, etanol-amint, trietanol-amint, piperidint vagy morfolint használni. Ezeken a bázisokon kívül az oldószerben szuszpenziókcnt jelenlevő, gyengén savas ioncserélő gyanta ammóniumalakját is használhatjuk. A használható alkoholos hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületek közé tartoznak az alkoholok, például a metanol, etanol, etilén-glikol vagy glicerin; vagy hidroxi-(kevés szénatomos)-alkil-amin, például dietil-amino-etanol,etanol-amin vagy trietanol-amin. Olyan oldószert használhatunk, amely a bázis sóját és a védett penicillánsav-származékot, valamint a penicillánsav-származékot, a célvegyületet oldani képes. Ilyen oldószerek az aprotikus, poláris oldószerek, például dimetil-formamid; apoláris oldószerek, például diklór-metán vagy kloroform. Továbbá az alkoholos hidtoxilcsoportokat tartalmazó vegyületek közül oldószeiként például metanolt vagy glicerint használhatunk, feltéve, hogy az oldószerrel szemben támasztott, fent említett követelményeket kielégítik. Az alkoholos védőcsoportokat tartalmazó vegyületnek és az oldószernek a védőcsoport eltávolítására használt előnyös kombinációja a metanol-ammónia, a trietil-amin-trietanol-amin-dimetil-formamid stb. A bázis mennyisége a III általános képletű védett penicillánsav-származék ban levő védőcsoportok számától és a reakciórendszerben jelenlevő bázisos anyag összes mennyiségétől függ. A bázis azonban a védett penicillánsav-származék mólonkénti mennyiségére számítva rendszerint 1—15 mól, előnyösen 3—10 mól mennyiségben van jelen. Az alkoholos hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületet általában a védett penicillánsav-származékhoz képest fölöslegben használjuk. Bár az ilyen vegyület oldószerként nagy fölöslegben lehet jelen, ha nem oldószerként használjuk, akkor rendszerint a védett penicillánsav-származék egy mól mennyiségére 2—10 mólt számítunk. A trietilamin — trietanol-amin — dimetil-formamid rendszernél az egyik előnyös kombinációban a trietil-amint rendszerint 0,1—10 mól, előnyösen 2—4 mól, és a trietanol-amint rendszerint 0,7—10 mól, előnyösen 3—5 mól mennyiségben használjuk a védett penicillánsav-származék egy móljára számítva. Ha metanol-ammónia rendszert használunk, akkor az ammónia mennyisége a penicillánsav-származék egy móljára számítva 1,1—10 mól, előnyösen 2—3 mól lehet, és metanolt annyit használunk, amennyi oldószerként szükséges. Bár a reakció hőmérséklete az alkoholos hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyülettől, a bázistól és az oldószertől függ, rendszerint — 30 és +40 CC között van. Különösen abban az esetben, ha a hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyület bázisként is szerepel, a hőmérséklet 10—40 °C, előnyösen 20—35 CC; és ha a hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületet oldószerként is használjuk, a hőmérséklet rendszerint —30 és +40 °C, előnyösen — 25 és +35 CC között van. A reakció időtartama rendszerint 30 perc és 20 óra között, előnyösen 1 és 10 óra között van. A III általános képletű védett penicillánsav-származékról a védőcsoport eltávolítására fent leírt módszeren 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
