176075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanilhidrazon-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 1T607S 4 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új guanilhidrazon-származékok és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — ahol R„ R2, R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot (Így fluor-, klór- vagy brómatomot), rövidszértláncú alkil-csoportot (így metil-, izopropil- vagy terc-butil-csoportot) vagy alkoxi-tSöpörtöt (így metoxl-csopdrtot) jelent, és R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű aldehideket — ahol R, R', Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti — vagy azok diacetáljait aminoguanidinnal vagy egy aminoguanidin-sóval reagáltatjuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóikká alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk a bázist. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a következő módszerekkel állítjuk élő: (A) módszer: 0,005—0,020 mól (II) általános képletű aldehid 5—-75 ml 95%-os etanollal készített oldatához 0,01—0,2 mól aminoguanidin-szulfát 25—30 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet körülbelül 4 órán át visszafolyatás közben Forraljuk, Ezután az elegyhéZ körülbelül 20 nil Viíét adbrtk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és etanollal tnossük, végül viz és etanol elegyéből átkristályosítjuk. (B) módszer: 0,005—0,020 mól acetál 5—75 ml 95%os etanollal készített oldátához 0,01—0,1 mól aminoguanidin-szulfát 25—30 ml 2 n vizes kénsavoldattal készített oldatát ádjük, és a reakcióelegyet körülbelül 4 órán át keverés és vlsszafdlyátás kőiben forraljuk. À réakcióelegyhez körülbelül 20 ml vizét ad ütik, és áz oldószert eltáVőlltjuk. A csapadékot víziéi; majd etanbllal mossuk, Végül Víz és etaitol elegyéből átkristáiyosltjuk. (C) módszer: 0;01—0,2 möl aminogUanidin 25—30 ml Vízzel készített oldatához 0,005—0,020 mól (11) általános kftplétű aldehid 5—75 ml etanollal készített oldatát adjuk, és a réakcióéiegyét körülbelül 30 órán át hidrógénatmoszférábart keverés és visszafolyatás közbén forraljuk. Az alkoholt és a vizet vákuumban lépárbljuk, a maradékot éterbeh felvesszük, áz elegyfet szűrjük, és a csapadék formájában kivált guáttllhidrazöh-szánhazéköt iZöpropahölbóIátkristályöslijük. Az (I) általános képletű végyüíéteket és azók gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóit á humán gyógyászatban előnyösen alkalmazhatjuk mbhoámih-oxidáz-gátló, Véríerrtezke-aggregációt gátló és mitózist gátló szerekként. Az (1) általános képletű végyüíéteket és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóikat a szokásba gyógyszerészeti higitó-, hordozó- és/vagy sfegédahyagok felhasználásával orálisan, rektálisan vagy párértferálisatt adagolható gyógyászati készítményekké, például kapszulákká, tablettákká, pilulákká, rágótablettákká, kúpokká vagy intrámuSzkulárisart vagy szubkután beadható injekciós készítményekké alakíthatjuk. A hatóanyagokat felnőtteknek áltálában napi 50—IS) tng-ós dózisbán adhatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeket mitózisgátló hátásUk következtében növényvédőszerekként is fel- HIsínálHatjuk. A növényvédőszerek előállítása során az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit hordozó-, hígító- és/vagy Segédanyagokkal keverjük össze. A találmány szerinti eljárást az oltálhií kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részlétéséh ismertetjük. 1. példa o-íílór-fehőxi-aCetaldehid-guanilhidrazon-szulfát előállítása 2,8 g o-klór-fenoxi-aeetáldfehid 30 ml 95%-os etanollal készített oldatához 3,3 g atnihógUahidlrt-Szulfát 30 ml vízzel készített Oldatát adjuk. Az etégyhez néhány csepp ecetsavat adunk, majd 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük; a kivált szilárd anyagot leszűrjük, és igen kis mennyiségű vízzel, majd etanollal mossuk. A terméket viz és etdndl 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A 198 C°-on olvadó o-klór-fenoxi-acetaldehid-guanilhidrazon-szulfátot 90%-os hozammal kapjuk. 2. példa o-lVtétőkl-fehoxi-áéétaldfchití-güáriilhidtaZon-Szulfát élőállítása 3,6 g o-metoxi-fenoxi-acetaldehid-diacetál 5 ml 95%os etanollal készített oldatához 2,8 g aminoguanidin-szulfát 25 ml 2 n vizes kénsavoldattal készített oldatát ádjUk. A reakcrófelégyet 4 örtlh át kéverés és VisSzafötyátás közben Forraljuk; majd az étegyhéz 20 ml vtóét adunk, és az oldószert eltávolítjuk. A kapott csápádékot vízzel; majd etáhtülál htbSsUk. A 162 C°-öh olvadó d-metöxl-fehöxí-aetetáldfehid-guahilhidraZón-szúlFBtöt 80%-oS hözftmmál kapjuk. 3. példa p-Metil-fenoki-acetaldehid-gUahlIhidrazön-métánszülfonát előállítása 0,1 mól airtinogüanidin-hi'drógértkatbdtiát 20 mi Vízzel készített oldatába 8;5 mi tömény; vizes Sósavoldatot csepegtetünk. A szilárd anyag teljes feloldódása után az etegÿhez 0,1 mól nátriümhídroxid 10 ml vízzel készített oldatát adjük: 0,05 mól p-métil-fettö*i-acetaldehid 50 ml 95%-os etanollal készített oldatát 0 c°-rá hQtjük, és hőzz&adjuk a Fentiek szerint előállított vizes aminoguanidin-öldátot. A reakcióélégyet 6 órán át ttitrógén-atmöS2férában keverés és visszaFolyatás közben Forraljuk, majd a Vizét és áz alkoholt vákuumban lepároljuk. A kivált p-ihétil-fenöki-ácetaldehid-güanilhidrazont izopropanölból átktistályösftjuk. 210 C°-otl Olvadó kristályos terméket kapunk. 0,0073 mól p-metil-fendSi-acetaldehM-guanilhMrazöh 300 ml acetonnal készített oldatához 0,0073 mól metán-5 10 15 20 25 3d 35 4o 45 50 55 60 65 2
