176074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás robbanásbiztos, tablettázható B-ciklodextrin-nitroglicerin zárványkomplex előállítására
5 176074 6 2. táblázat A vizsgált készítmény nitroglicerintartalmának váltóssá, ha azt 100 'C-on vákuumban tartjuk : Idő órákban Találmány szerinti Ö-ciM‘XÍettr*’n•niiroglivc.-in zárvány kom p let Nitroglicerin szacharózra adszorbe iitatvu 5 0 100% 100% 10 2 76,3% 0% 4 ! 70,7% 0% 6 i 63,8% 0% 8 í 60,1% 0% 10 ; 60,5% í 0% 15 3. táblázat A 30 napig különböző hőmérsékleteken tartott 3- ,Q -ciklodextrin-nitroglicerin zárványkomplex nitroglice; ártartalmának csökkenése (eredeti érték 15,6%). néhány tabletta elkészítési módját és vizsgálati eredményét szemléltetik i találmány korlátozásának szándéka nélkül. a: példa Az 1. példa szerint előállított kristályos, robbanásbiztos 3-cikIodextrin-nitr.iglicerin zárványkomplexből, illetőleg a nitroglicerinből — hagyományos technológiával — tablettákat készítünk és vizsgáljuk a nitroglicerin hatóanyag azokból történő kioldódásának sebességét. 4 mg nitroglicerint tartalmazó hagyományos tabletta: Bemérések tablettánként: nitroglicerin 4,0 mg kristályos cellulóz 12,96 mg (Avicel) sztearinsav 13,23 mg hidroföb kolloid kovasav 8,46 mg (Aerosil R-972) hidrofil kolloid kovasav 1,35 mg (AerosiI-300) vinilpirrolidin-vinilaceiát kopolimerizátum 9,0 mg (Luvisco! VA64) 49,00 mg Idő napokban Hócnersekiet Nitroglicerin turulom 30 40 :C 15,5% 30 50 ’C 15.6% 30 -60 =C 14,8% A vízből kikristályositott 3-ciklodextrin röntgeniliffrakciós pordiagramja 20=4 és 5, 9, 10 és 11, 12 és 14“ között mutat jellegzetes éles maximumot. A S-cikloéextrin-nitroglicerin zárványkomplex 20=5 és 6, illetve ll'és 12° között mutat jellegzetes maximumokat. A két ■ röntgendiffrakciós pordiagram nagymértékben különbözik egymástól. Ez bizonyltja azt, hogy nem adszorpció »agy fizikai keverék az eljárás eredménye, hanem újtípusú kristályráccsal bíró zárványkomplex. A kristályos zárványkomplexet vízben vagy vizes pufferoldatban oldva a zárva nykomplexben kötött és a szabad nitroglicerin közötti egyensúly gyakorlatilag azonnal beáll és a nitroglicerin például polarográfiásan - mérhető. Diffúziósebessége — féligáteresztő celofán membránon keresztül — 7-es pH-jú Britton—Robinson pufferten gyakorlatilag ugyanolyan, mint a forgalomban levő is elporított Nitromint tabletta esetében, és nagyobb, mint az azonos mennyiségű tiszta nitrogliceriné, melyet . kis csepp formájában helyeztünk a diffúziós cellába a membrán egyik oldalára. Megvizsgáltuk a találmány szerinti eljárással előállott zárványkomplex űtésérzékenységét és dörzsérzé.kenységét is. ütés hutá-ura az anyagnál csak bomlás észlelhető. A dör/verzekenységi vizsgálatnál maximális terhelésnél is változatlan maradt az anyag. Villamos gyutacs iniciálásra nem robban ató. A differenciál termoanaiízis során a kezdeti vúlyye./teveggel járó párolgás után 163 C-nálexoferm bomlást észlel-iriK A nomiáv egnagvobb sebessége 198 C- ttal van. \ ooinlús 235 C-nál ér véget. A súlyves/ieség 3ü0 C-ig összesei, i'h.l“ A kovetke.- > k készítés, .-vldak a találmány szerint előállított kristályos, miibinjihi.n,,, i-cikiodextrin-nitrogliccrin -nvk ’elhasznál,i'.tvai elo.iil ioit 25 30 35 4 mg nitroglicerint tartalmazó találmány szerinti 3-ciklodextrin-nitroglicerin zárványkomplex tabletta: Bemérések tablettánként: 14.1% nitroglicerint tartalmazó 3-ciklodextrin-nitroglicerin zárványkomplex ß-ciklodextrin keverék kristályos cellulóz sztearinsav hidroföb kolloid kqvasav hidrofil kolloiff jpggsav vinilpirrol iditwrmffawtát kopoIimerizátUrt-7%'? 30.00 mg 12,96 mg (Avicel) 13,23 mg 8,46 mg (Aerosil R-972) 1,35 mg (Aerosil-300) 9,00 mg (Luviscol VA64) 75.00 mg 40 A kétféle tabfettáysikészítése hagyományos módon történik. Granulálósarként a sztearinsav és a viniipirrolidin-vinilacetát kopöíimei izátum szolgál. A kapott tablettáiból 5—5 db-ot Erweka kioldódás vizsgáló készülékben!37 °C-on gyógyszerkönyvi (Phar- 45 macopea HungaricaSvi) mesterséges gyomomedvben 8 órán át vizsgálunk.' Az egyes időpontokban vett 10,00—10,00 mPes Rimákat mesterséges gyomornedvvel pótolva, porárográfiásan, ismert módon nitroglicerintartalomra vizsgáljuk. 50 A kioldódott- hatóanyag mennyiségeket a tabletta eredeti hatóanyagtartalmára vonatkoztatva %-ban határozzuk meg. A kapott értékekből kiszámítjuk a hatóanyag meghatározott %-os mennyiségének kioldódásához szükséges időfcefTA következő táblázat az így meg- 55 határozott kioldódási időket tartalmazza. Nitroglicerin hatóanyag kioldódási ideje órában: Kioldod' tt hatóan „ ; - - -Nitroglicerin ) Cildodextrioaitrojjiicerin 60 tablettánként tabietu 25 ;. 0,16-0.18 óra 2,0- 2,2 .ira 50 r 0,30- 0.40 óra 5.2—1.3 óra 75 0,90-1.20 óra 4,9—-6,0 óra f>5 !00 1,00- 1.30 óra 6.2--’’.8 óra
