176074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás robbanásbiztos, tablettázható B-ciklodextrin-nitroglicerin zárványkomplex előállítására
176074 glicc'ir g ' nbókke egyesül lenek, másrészt azért, mert az oldatból kikristályosodó zarvánvkomplex a felületén képe;, megkötni adszorpttve a nntoglicerint. Ez utóbbi, a felületen megkötött nitroglicerin kisebb kötési energiával kapcsolódván a tárolás, feldolgozás során könynyen eltávozik a felületről és igy csökken a készítmény hatóanyagtarul ma. illetve robbanási veszély lép fel. A ß-ciklodextrin 7 glükcpiranóz egységből álló zárt gyűrü.Aglűkópíranoz egységék térszerkezete következtében valamennyi szekunder hidroxil-csoport a gyűrű egyik peremén, és valamennyi primer hidroxil-csoport a. másik peremén helyezkedik el. A gyűrű belsejében csak hidrogénatomok, illetve a magányos elektronpárral rendelkező glükozidos oxigénatomok állnak. Ezért a ciklodextrin gyűrű vízben oldható, de belsejében gyengén apoláros viszonyok jönnek létre. Ennek következtében, ha a vizes oldathoz olyan anyagot adunk, amely a víznél kevésbé poláros, akkor az preferáltan a ciklodextrin üregébe fog beépülni. így jön létre a zárványkomplex, amelynek lényeges jellemzője az, hogy oldhatósága kisebb, mint a cikiodextriné. Ennek az az oka, hogy a ciklodextrin hidratáltsága komplex formájában kisebb, mint a ciklodextrin molekuláé eredetileg volt. Azt találtuk, hogy a komplex képződési sebességét a ciklodextrin hidratáltsági fokának csökkentésével meg lehet növelni, és igy a nagyobb komplexképződési sebesség révén nincs lehetőség arra, hogy a nitroglicerin cseppek alakjában az oldatból kiváljon. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a ^-ciklodextrin dehidratáló hatású anyagokat, előnyösen alkálivagy ammónium-kloridokat, illetve -szulfátokat tartalmazó vizes oldatát nitroglicerinnel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatositási módja abban áll, hogy a ^-ciklodextrin mintegy 1— 7%-os. leginkább 3%-os olyan vizes oldatát reagáltatjuk a nitroglicerinnel, amely a fentiekben megadott dehidratáló hatású anyagokat, célszerűen nátrium-kloridot, 1—10% mennyiségben előnyösen 5% mennyiségben tartalmaz. A nitroglicerint komplexbe vitel előtt célszerű rövidszénláncú alkanolban, így előnyösen etanolban oldani. Az oldásra felhasznált alkanol mennyisége előnyösen az össz-reakcióelegy térfogat 2—10%-ának megfelelő. Igen előnyös, ha a nitroglicerin oldására az össz-reakcióelegy térfogat 5%-át kitevő mennyiségű etanolt használunk. A komplexképzéshez a Ë-ciklodextrint és a nitrbglicerint mintegy ekvjmoláris arányban alkalmazzuk. Előnyös, ha a nitroglicerin mennyisége nem haladja meg az 1:1 mólaránynak megfelelő mennyiséget, sót valamivel az alatt marad. A komponensek összekeverését széles hőmérsékleti határok között lehet végrehajtani. így dolgozhatunk bármely, a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Előnyös azonban, ha etano) alkalmazása esetén mintegy 35—45 CC hőmérsékleten, leginkább azonban 43,5 °C-on dolgozunk. A zárványkomplexei célszerűen a reakcióelegy lehűtésével választjuk le, ma.id például szűréssel vagy centrifugálással különítjük el. A kapott komplex stabilitására jellemző, hogy nem robbantható fel és, hogy kétszeri dietiléteres mosás után a komplex nitroghcerintartalma az 1:1 mólaránynak megfelelő 15,6%. (A komplex nitrogüeeripurtalma hat szőri dtetileteres mosás Ihani sara csal az eredet; érték 60%-ara csuk Ken.) A találmány szerinti eljárással kapón /..'•variví i.r;plexek hatóanyagként! alkalmazásával k-ticu<>eg van olyan retard hatású gyógyszerkészítménye' eloáü,lévara, amelyek hatóanyagtartalmukat a szervezetoen egyenletes sebességgel, retard, elnyújtott haussa1, nullaart ndü kinetikával adják le. A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példával szemléltetjük anélkül, hogy azt a példára korlátoznánk. C U •’ Példa 3 g ß-ciklodextrint 100 fnl 60 °C-os vízben feloldunk, majd 5 g nátrium-kloridoCés ennek oldódása után 4 ml etanolban oldott 0,78 g lütroglicerint adunk intenzív keverés közben az oldatház: Nem történik meg a szokásos nitroglicerin cseppkiválás, csak gyenge opaleszcencia figyelhető meg 43,5t3C-ig, ahol hirtelen megindul a kristályos ß-ciklodextrin-nitroglicerin zárványkomplex kiválása. Ily módon testât elkerülhető annak a veszélye, hogy a nitroglicerin cf&jppekben történd kiválása és a cseppek egyesülése révén xobbánásképes gócok alakuljanak ki. A reakcióelegya^szobahőmérsékletre történő hűtése után egy éjszakára jtfitőszekrtnybc állítjuk, majd a terméket szüljük, száritjfjjggVz ilyen módon előállított tennék nitrogéntartalma f|ÍS%, ami 15,6% nitroglicerintartalomnak, azaz 1:1 mólaránynak felel meg. A komplexképzést 5%-os ammónium-szulfát-oldatban elvégezve, ugyanezt az eredményt kapjuk. A fenti előállított termék nitrogéntartalmát elemanalizissel határozzuk meg. A terméket polarográfiásan is vizsgáljuk. A polarográfiás felvételt Brition—Robinson 7-es pH-jú pufferben, +0,1—1,1 V-ig készítettük. A lépcsőmagasság arányos a nitrogliccrintartalommal. Érdekes megfigyelés az, hogy tiszta nitroglicerin esetében teljesen szabályos alakú lépcsőt kapunk, a á-ciklodextrin-nitroglicerin zárványkomplex esetében azonban néhány század V-tal korábban indul a lépcső emelkedése, majd mintegy a lépcsömagasság felének megtétele után lassul az emelkedés üteme, és végül utoléri a nitroglicerin lépcső platóját. Ennek következtében tehát nem egy szokásos derékszög felé közelitő alakú lépcsőt kapunk, hanem annak a szöge ferdén le van vágva. A Ji-ciklodextrin-nitroglicerin zárványkomplexek stabilitására utaló adatokat az alábbi táblázatok tartalmazzák. 4 1. táblázat A vizsgált készítmény nnroelicerinta Halmának változása, ha azt 50 :C-or nyitott edsnyben taniuk : Idő (Apókban E.pornót; Vitromint ÍaKrlU T »nnnti : ß-civ;* dextrinj z&rvántkvimpiex ( ’ _ 1 96,3% i 100% 4 91,2% 100% 10 81.7% 97.9% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
