176072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4 alfa-halogénmetil-ciklopenta(b) furán-származékok előállítására
3 17£072 4 a vegyületek triviális nevét, és az egyes vegyilletékhez tartozó, az I általános képletre vonatkozó szubsztitucns jelentéseket. 1. táblázat triviális név R1 R! Piretrin I vinilmetil-Piretrin II vinilkarbometoxi-Cinerin I metilmetil-Cinerin II metilkarbometoxi-Jazmolin I etilmetil-Jazmolin II etilkarbometoxi-Látható, hogy a vegyületek kémiailag az „I” sorozatban a krizatémsav (R2 jelentése metil-csoport), vagy a „II” sorozatban a piretrinsav (R2 jelentése karbometoxicsoport) és az összefoglalóan retrolonoknak nevezett cikíopentén-on-alkoholok észterei. E vegyületekben mind a sav-komponens, mind az alkohol-komponens aszimmetria-centromo(ka)t tartalmaz, így mindkét komponens önmagában optikailag aktív. E vegyületek tiszta állapotban való előállítása növényi forrásból rendkívül nehéz. A molekulák nagy fizikaikémiai hasonlósága miatt egymástól való elválasztásuk csak igen hosszadalmas és költséges kromatográfiás műveletekkel oldható meg, melynek során rendszerint részleges epimerizáció is bekövetkezik. Mindazonáltal néhány esetben sikerült ezt az elválasztást megcsinálni, és ismert az a tény, hogy a „piretrum extrakt” egyes komponenseinek hatáserőssége és stabilitása jelentősen eltérő. Például a piretrin I. és a cinerin I erősebb hatású, mint a Jasmolin I [J. Science of Food and Agriculture Vol. 13, 260. (1962)], ugyanakkor a Cinerin I és a jasmolin I jóval stabilabbak, mint a piretrin I [Pyrethrum Post, Vol. 9, 17. (1968)]. Régi igény, a piretrinek, illetve a rokon szerkezetű származékok (piretroidok) szintetikus előállítása. A természetes piretrinekhez legközelebb álló szintézissel előállított anyag a bioalletrin és az S-bioalletrin (az I általános képletben R1 jelentése metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom). Előbbi termék a d-(+)-transz-krizantémsav racém alletrolonnal képzett észtere, míg az utóbbi termékben az alkohol komponens is rezolvált (+), jobbra forgató alletrolon. Ismeretes például a 7 413 401 számú holland szabadalmi bejelentésből, hogy az S-bioalletrin inszekticid hatása többszöröse a bioalletrin azonos módon mért aktivitásának. A racém „természetes” piretrinek totálszintézisére ismeretes néhány megoldás. Ezek összefoglalása megtalálható J. E. Casida szerkesztésében megjelent Pyrethrum the Natural Insecticide, című könyv (Academic Press, N. Y., London 1973) 4. fejezetében. Az optikailag aktív, a természetessel megegyező konfigurációjú „természetes” piretrinek szintézisére mindezideig csak elvi lehetőség volt, azaz a racém (±)-retrolon rezolválása, majd a megfelelő enantiomer acilezése d-(-( -F transz-krizantémsavval. A racém (±)-retrolonok rezolválása igen nehezen kivitelezhető, rendkívül gazdaságtalan eljárás. Ismeretes például egy, a megfelelő szemikarbazidon keresztül történő rezolválás [J. Org. Chem. 29,5225. (1964)]. Optikailag aktív anyagok előállításánál a rezolválást a szintézis gazdaságosságának fokozása céljából előnyös minél koraibb fázisban elvégezni. Bevezetőben vázolt eljárásunk az első, iparilag kivitelezhető szintézis módszer, mellyel mind optikailag aktív, a természetessel megegyező optikai forgatású „természetes” piretrinek, mind számos eddig le nem írt, új, rokonszerkezetű piretrin-analóg előállítható. Eljárásunk természetesen alkalmas az S-bioalletrin előállítására is. A találmány szerinti III általános képletű vegyületek 4 szimmetriacentrumot tartalmaznak a képleten feltüntetett relatív konfigurációban. A képleten jelzett konfiguráció azt jelenti, hogy a kváziplanárisnak tekinthető ciklopentán-gyűrű egyik oldalán helyezkedik el a halogénmetil-csoport, míg a hidroxil-csoport és a lakton-gyűrű az átellenes oldalon található. A III általános képlet magában foglalja a racém és az optikailag aktív vegyületeket is. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazásra kerülő IV általános képletű laktonszármazékok ismert vegyületek, előállításuk az irodalomból ismert módszerek szerint történik [Tetrahedron Letters, 4639. (1976)]. Az V és VII általános képletű foszfor-vegyületekben R3, R4, R5, R6, R7 és R8 helyén álló aril-csoportok 6—10 szénatomos aril-csoportok lehetnek, melyek kívánt esetben rövidszénláncú alkil-, alkoxi-, nitro- vagy aminovagy alkilamino-csoporttal lehetnek szubsztituálva. Előnyös aril-csoportok a szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenil-csoportok, igen előnyös a szubsztituálatlan fenil-csoport. Az R3, R4 és R5 helyén álló alkil-csoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—20 szénatomos alkilcsoportok lehetnek, előnyösek azonban a rövidszénláncú alkil-csoportok, mint a metil-, etil-, propil- vagy butil-csoportok. Az X és Y helyén álló halogénatomok klór-, brómvagy jódatomok lehetnek. Mind az a), mind a b) eljárásváltozat szerinti reakciókat előnyösen inert szerves oldószerek jelenlétében hajtjuk végre. Ilyen oldószerekként előnyösen dipoláros aprotikus oldószereket alkalmazhatunk, mint amilyenek például az acetonitril vagy a dimetilformamid. A reakciókat széles hőmérséklettartományon belül végre lehet hajtani. Előnyösen 20°C és 150°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ha az alkalmazott oldószer forráspontját meghaladó hőmérsékleten kívánjuk a reakciót végrehajtani, akkor azt zárt reaktorban célszerűen túlnyomás alkalmazásával hajtjuk végre. VI általános képletű vegyületekként az elemi halogének, mint a klór, a bróm vagy a jód, a halogénhidrogénsavak, mint a klórhidrogén, a brómhidrogén vagy a jódhidrogén, vagy az 1—4 halogénatommal szubsztituált metán, mint a metilklorid, metilbromid, metiljodid, diklórmetán, dibrómmetán, dijódmetán, kloroform, bromoform, vagy a széntetraklorid jön számításba. X helyén klóratomot tartalmazó III általános képletű lakion előállítására ekvimoláris mennyiségű trifenilfoszfinnal és széntetrakloriddal reagáltatunk acetonitril jelenlétében. Az X helyén brómatomot tartalmazó III általános képletű vegyület előállítása hasonlóképpen történhet, széntetraklorid helyett széntetrabromid alkalmazásával. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
