176066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz(amino-acilamino)- és 2-amino-6-(amino-acilamino)-benzo[1,2 d,5,4-d']bisztiazolok előállítására
19 176066 20 2,6-bisz(Dietilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4--d'Jbisztiazol 2,2 g 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, 4,8 g N,N-dietil-glicin-etilészter és 50 ml 0,6 n nátriumetilát-oldat keverékét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, kb. 15 ml 2 n sósavval semlegesítjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot etanolból egyszer átkristályosítjuk, így 2,8 g (az elméletinek 62,5%-a) cím szerinti vegyületet kapunk. 26. példa 27. példa 2,6-bisz(Dietilamino-propionilamino)-benzo[ 1,2-d ; 5,4-d']bisztiazol 5,5 g 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, 13 g 2-(N,N-dietilamino)-propionsav-etilészter és 125 ml 0,6 n nátriummetilát-oldat szuszpenzióját — 6°-on 20 órán keverjük. Ezután a keveréket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot vízben feloldjuk, kb. 37 ml 2 n sósavval semlegesítjük, és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etanol és dimetilformamid keverékéből háromszor átkristályosítjuk. 2,4 g (az elméletinek 22%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 300—320° (bomlással). 28. példa Gyógyszerkészítmények előállítása a) Drazsék Egy drazsémag összetétele: 1. igénypont szerinti hatóanyag 100,0 mg Tejcukor 60,0 mg Kukoricakeményítő 35,0 mg Zselatin 3,0 mg Magnézi umsztearát 2,0 mg 200,0 mg A hatóanyagnak a tejcukorral és a kukoricakeményítővel készített keverékét 10%-os vizes zselatinoldattal 1 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, a granulátumot 40°-on szárítjuk, és szitán még egyszer átnyomjuk. Az így kapott granulátumot a magnéziumsztearáttal keverjük és préseljük. A kapott drazsémagokat a szokásos módon bevonattal látjuk el, amit vizes cukorszuszpenzió, titántdioxid, talkum és gumiarábikum segítségével viszünk fel. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. b) Tabletták Összetétel: 1. igénypont szerinti hatóanyag 100,0 mg Tejcukor 70,0 mg Kukoricakeményítő 50,0 mg Oldható keményítő Ifi mg Magnéziumsztearát 3,0 mg 230,0 mg A hatóanyagot és a magnéziumsztearátot az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk, a granulátumot megszárítjuk, és a tejcukorral és a kukoricakeményítővel alaposan elkeverjük. A keverékből ezután 230 mg súlyú tablettákat préselünk, amelyek egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) Kenőcsök összetétel g/100 g kenőcs 1. igénypont szerinti hatóanyag 2,000 g Füstölgő sósav 0,011 g Nátriumpiroszulfit Cetilalkohol és sztearilalkohol keveréke 0,050 g 0:1) 20,000 g Fehér vazelin 5,000 g Szintetikus bergamottolaj 0,075 g Desztillált víz 100,000 g-ig A komponenseket a szokásos módon kenőccsé feldolgozzuk. d) Kapszulák összetétel: 1. igénypont szerinti hatóanyag 100,0 mg Tejcukor 250,0 mg Kukoricakeményítő 40,0 mg Talkum 10,0 mg 400,0 mg A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt először keverőben, azután aprítógépben alaposan elkeverjük. A keveréket mégegyszer a keverőbe tesszük, a talkummal homogenizáljuk, és gépi úton kemény zselatinkapszulákba töltjük. e) Kúpok összetétel : 1. igénypont szerinti hatóanyag 0,1g Kakaóvaj (op.: 36—37°) 1.6 g Kamaubaviasz 0,1 g 1,8 g A kakaóvajat és a kamaubaviaszt megolvasztjuk, alaposan elkeverjük, és 45°-ra lehűtjük. Ebbe a masszába keverjük be a finoman porított hatóanyagot. Végül a keveréket megfelelő nagyságú, kissé lehűtött kúpformákba öntjük, és hűlni hagyjuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 2,6-bisz(amino-acilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolok és 2-amino-6- -(amino-acilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolok és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben az R, csoportok egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—2 szénatomos alkilcsoportot jelentenek; az R2 csoportok egymástól függetlenek és legalább egyikük [a] általános képletű csoportot jelent, miközben a másik hidrogénatom; R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén-, klór- vagy brómatomot, 1—3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot, (1—3 szénatomos)alkoxi—kafbonil-, fenil-, trifluormetil-, nitro-, cianc- vagy aminocsoportot jelent ; és az [a] általános képletű csoportban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
