176033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-diszubsztituált karbamid-származékok előállítására
5 176033 6 R2, Rj-szubsztituált-, illetve azR6, R7, R8-szubsztituált-laktámokból állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. I. A (II) általános képletű szubsztituált-N-(aminoalkilj-Iaktámok előállítása . 1.1. Halogénezett vegyület ammonolízise (AJ módszer) 1.1.1. N-hidroximetil-laktámok előállítása Az irodalomban például a Chem. Abstr., 54, 1286e (1960) helyen leírt eljárást az alábbiak szerint módosítottuk: A laktám etanollal készített és nátriumhidroxiddal meglúgosított oldatához hozzáadunk 35%-os vizes formaldehid-oldatot, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne lépje túl a 40 °C értéket. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolban felvesszük, és ismét bepároljuk, hogy a víz és a formaldehid utolsó nyomait is eltávolítsuk. A fenti általános módszernek megfelelően 1-hidroximetil-2-pirrolidinont például a következőképpen állítunk elő. 1355 g (15,94 mól) 2-pirrolidinont és 30 g (0,75 mól) nátriumhidroxidot 20 literes háromnyakú lombikban 2,8 liter abszolút etanolban oldunk. Az oldathoz lassan hozzáadunk 5250 g (56,35 mól) 35%-os vizes formaldehid-oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan emeljük az adagolás folyamán, és körülbelül 40 °C-ra állítjuk be. Az adagolás befejezése után az oldatot 5,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az etanolt és a formaldehid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 1,2 liter forró abszolút etanolban felvesszük, és az oldatot Hyflo-cel(R) szűrőn keresztül történő szűréssel derítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot minimális mennyiségű izopropanolból átkristályositjuk. 1575 g (86%) l-hidroximetil-2-pirrolidinont kapunk, op. 83— 84 °C. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3280, 2990, 2950,2900,1665,1395,1045 cm-*. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket : Hexahidro-l-hidroximetil-2H-azepin-2-on (termelés 47%); infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3260, 2940,2840,1630,1030 cm“1. A vegyületet az irodalomban már leírták [vö. R. E. Benson és T. L. Cairns, J. Am. Chem. Soc., 70, 2115— 2118(1948)]. l-Hidroximetil-2-piperidinon (termelés 90%); infravörös spektrum (folyadékfilm): 3320, 2940, 2870, 1630, 1045 cm“1. l-Hidroximetil-5-metil-2-pirrolidinon (termelés 78%); infravörös spektrum (folyadékfilm): 3360, 2970, 2900, 1680, 1630 cm“1. Oktahidro-l-hidroximetil-2H-azonin-2-on (termelés 95%); infravörös spektrum (folyadékfilm): 3340, 2930, 2870,1630,1040cm“1. Hexahidro-1 -hidroximetil-2( lH)-azocinon (termelés 99%); infravörös spektrum (folyadékfilm): 3340, 2930, 2880,1630,1040 cm“1. 4- p-Klórfenil-l-hidroximetil-3-metil-2-pirrolidinon (termelés 59%); infravörös spektrum (folyadékfilm): 3360, 3020, 2970, 2930, 2880, 1680, 1040, 910, 890 cm“1. l-Hidroximetil-3,5-dimetil-2-pirrolidinon (termelés 45%); infravörös spektrum (folyadékfilm): 3360, 2970, 2930, 2870,1670,1040 cm“1. l-Hidroximetil-4,5-dimetil-2-pirrolidinon (termelés 78%); infravörös spektrum (folyadékfilm): 3350, 2970, 2950, 2880,1750,1420, 1045 cm“1. 3-Allil-l-hidroximetil-3-fenil-2-pirrolidinon (termelés 85%); infravörös spektrum (folyadékfilm): 3400, 3080, 2980, 2950, 2900, 1680, 1435, 1275, 1040, 700 cm“1. l-Hidroximetil-4-feniI-2-pirrolidinon (termelés 71%); infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3270, 2955,2880, 1685,1440, 1025,710, 660 cm“1. 3-Etil-l-hidroximetil-3-fenil-2-pirrolidinon (termelés 92%); infravörös spektrum (folyadékfilm): 3380, 3060, 2970, 2880,1675,1460,765, 700 cm“1. 5- p-Klórfenil-l -hidroximetil-2-piperidinon (termelés 83%); infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3300, 2990, 2940, 2880, 1630, 1440, 1050, 840, 830 cm“1. 1- Hidroximetil-3,5,5-trimetil-2-pirrolidinon (termelés 55%); infravörös spektrum (folyadékfilm): 3370, 2970, 2930,2870,1670,1045 cm"1. 2- Hidroximetil-3-metil-2-azaspiro[4.5]dekán-l-on (termelés 91%); infravörös spektrum (folyadékfilm): 3380, 2970, 2930, 2860, 1675, 1450, 1010 cm1. 3- n-Butil-l-hidroximetil-2-pirrolidinon (termelés 99%); infravörös spektrum (folyadékfilm): 3370, 2960, 2880, 1680, 1465 cm“1. 1.1.2. N-klórmetil-laktámok előállítása 1 -Klórmetil-2-piperidinon 618 ml (8,6 mól) tionilkloridot erőteljes keverés közben hozzácsepegtetünk 903 g (7 mól) l-hidroximetil-2- -piperidinon 6000 ml vízmentes benzollal készített oldatához, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 10 °C fölé. A hozzáadás után a reakcióelegyet további 2 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten, majd Hyflo-cel(R> szűrőn keresztül szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot vízmentes benzolban oldjuk. A benzolos oldatot ismét bepároljuk csökkentett nyomáson. Ezt az eljárást még kétszer megismételjük, hogy a tionilklorid és a reakció folyamán képződő sósav utolsó nyomait is eltávolítsuk. A visszamaradó olajos anyagot 15 Hgmm nyomáson gázmentesítjük, majd pedig desztillációval tisztítjuk. 640 g (4,34 mól, 62%) l-klórmetil-2-piperidinont kapunk, fp. 143—145 °C/15 Hgmm. Infravörös spektrum (folyadékfilm): 2950, 2870, 1660 cm"1. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi N-klórmetil-laktámokat: l-Klórmetil-2-pirrolidinon (termelés 87%); infravörös spektrum (folyadékfilm): 3038, 2970, 2885, 1700, 1260cm *. 1 -Klórmetil-hexahidro-2H-azepin-2-on (termelés 99%); fp. 118—120 °C/3,5—4 Hgmm. A vegyületet az irodalomban már leírták [F. L. Szidelkovszkaja és munkatársai, Chem. Abstr., 54,1286 (I960)]. l-Klórmetil-hexahidro-2(lH)-azocinon (termelés 32%); infravörös spektium (folyadékfilm): 2930, 2860, 1660 cm“1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
