176033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-diszubsztituált karbamid-származékok előállítására
23 176033 24 IV. táblázat folytatása Vegyület Dózis*, egéren mg/kg (példa száma) mülimól/kg 13. >3 1387,5 14. >3 930 15. >3 1459,5 16. >3 1510,2 17. 3 1255,8 18. 2 676,8 19. >3 >1219 20. >3 >846 21. >3 >930 22. >3 >1014 23. >3 931,2 24. >3 >1039 25. >3 >804 26. >2 >765,2 28. 3 894 29. 2 620 30. >3 >1009,5 31. 2 672,8 32. >3 >846 33. >888 34. >6 >1692 35. >3 >930 * Az a dózis, amelynél 8 állat közül egy elpusztul az Irwin-tesztnél [S. Irwin, Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, Colby Junior College, New York, 1959], Patkányon vizsgálva, intravénás vagy orális beadás esetén a vegyületek toxicitása szintén csekély, amint azt például az V. táblázat adatai szemléltetik. V. Táblázat Vegyület Beadás LDae patkányon (példa száma) módja miilimól/kg mg/kg 1. intravénás >22 >5600 perorális >39 >10 000 piracetám intravénás >56 >8 000 perorális >70 >10 000 Ezért a találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszer befolyásolása, elsősorban a neuropszichiátria területén alkalmazhatók. Ugyanakkor mint vérlemezke-aggregációt gátló anyagok is jelentősek. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A vegyületeket perorálisan szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmények, például tabletta, pilula, drazsé, zselatin kapszula, oldat, szirup stb. alakjában adhatjuk be. Hasonló módon, a vegyületek párénterálisan is beadhatók, például vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában. Rektális beadáshoz a vegyületeket kúpok formájában alkalmazzuk. Az alkalmazni kívánt gyógyszerkészítményeket, például a befecskendezhető oldatokat, a befecskendezhető szuszpenziókat, a tablettákat, cseppeket és kúpokat önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászatilag alkalmas, nem-toxikus, szilárd vagy cseppfolyós vivőanyagokkal elegyítjük. A gyógyszerkészítmény előállításához alkalmazhatunk diszpergálószert, összetapadást gátló szert, kenőanyagot, stabilizálószert, tartósítószert, édesítőszert, színező anyagokat stb. is. A szilárd gyógyszerkészítmény előállításához alkalmazott kötőanyag lehet például keményítő, talkum, kalciumkarbonát, laktóz, szacharóz, magnéziumsztearát stb. A gyógyszerkészítmény hatóanyag-tartalma tág határok között változhat, az alkalmazási körülményektől, és főképpen a beadás gyakoriságától függően. A napi dózis általában 3x50 mg, azonban kívánt esetben 10 mg és 4 g között változhat. Egy tabletta például az alábbi összetételű lehet : 1. példa szerinti vegyület 400 mg keményítő 61 mg polivinilpirrolidon 8 mg talkum 26 mg magnéziumsztearát 5 mg 500 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 1,3-diszubsztituált-karbamid-származékok előállítására, ahol R], R2, R3, Rf,, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport, 2—4 szénatomos alkenil-csoport, a szomszédos szénatommal együtt 5 vagy 6 szénatomos cikloalkán-csoportot képező alkilén-csoport, fenil-csoport vagy halogénatommal szubsztituált fenil-csoport, R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—2 szénatomos alkil-csoport vagy fenil-csoport, n és q értéke egymástól függetlenül 3—7 közötti egész szám, m és p értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, X jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű N-(aminoalkil)-laktámot, ahol R,, R2, R3, R4, n és m jelentése a tárgyi körben megadott, és egy (III) általános képletű N-(aminoalkil)-laktámot, ahol R3, R6, R7, R8, q és p jelentése a tárgyi körben megadott, bázikus kondenzálószer jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése a tárgyi körben megadott, Y és Z jelentése halogénatom vagy imidazolil-csoport, reagáltatunk ; vagy b) (I) általános képletű szimmetrikus 1,3-diszubsztituált-karbamid származékok előállítására, ahol Rj=R6, R2=R7, Rj=R8, R4=R3, n=q, m=p, és jelentésük, valamint X jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (II) általános képletű N-(aminoalkil)-laktám, ahol Rp R2, R3» R-4* n és m jelentése a fenti, két mólekvivalens mennyiségét bázikus kondenzálószer jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyület, ahol X jelentése a fenti Y és Z jelentése halogénatom vagy imidazolil-csoport, vagy Y jelentése halogénatom és Z jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, mólekvivalens mennyiségével reagáltatunk ; vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
