176033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-diszubsztituált karbamid-származékok előállítására

21

176033

22

b) A vegyületeknek az emlékezési folyamatokra gyakorolt hatását a gerincagyi rögzítési idő csökkenése is mutatja. Az ennek vizsgálatára alkalmazott tesztet [T. J. Chamberlain és munkatársai, J. Neuro-Physiol., 26, 662—673 (1963); C. Giurgea és F. Mouravieff- Lesuisse, Arch. Int. Pharmacodyn., 191, 279 (1971)] az irodalomban elemi memóriamodellként írták le, és úgy jellemezték, hogy a segítségével kapott farmakológiai eredmény jó összefüggésben van a klinikai fiziopatológiával. A patkánynál, a kisagy féloldali elmetszése után a hátsó lábak aszimmetrikusan helyezkednek el. Ez az aszimmetria még a gerincagy elmetszése után is megmaradhat, ha az állat eléggé hosszú ideig volt ebben a helyzetben.

Az ehhez szükséges idő, amelyet gerincagyi rögzítési időnek neveznek, 45 perc az általunk alkalmazott kísérleti körülmények között.

Másrészt viszont, ha a gerincagy elmetszését a fentebb megadott idő eltelte előtt végezzük, például 35 perccel az aszimmetria bekövetkezése után, az aszimmetria eltűnik.

A placebóval kezelt állatoknál ilyen körülmények között az aszimmetria nem marad meg.

Azt a vegyületet tekintjük aktívnak, amely lehetővé teszi a patkány számára, hogy akkor is megtartsa az aszimmetriát, ha a gerincagy elmetszését 35 perc elteltével végezzük.

Az (I) általános képletű vegyületeket intraperitoneálisan adtuk be az állatoknak, és a kapott eredményeket a II. táblázatban tüntetjük fel. A vegyületeket 0,32 millimól/kg dózisban vizsgáltuk. A minimális aktív dózist nem határoztuk meg, csak az 1. példa szerinti vegyület és a piracetám esetében. Ennél a két vegyületnél a II. táblázatban megadott dózis a minimális dózis. Az eredmények azt mutatják, hogy egyrészt az 1. példa szerinti vegyület aktívabb, mint a piracetám, másrészt pedig a többi vizsgált vegyület már 0,32 millimól/kg dózisban ugyanolyan nagyságrendű vagy még nagyobb aktivitással rendelkezik, mint a piracetám. A II. táblázat „állatok száma” oszlopában azt adjuk meg, hogy hány állat mutatott pozitív reakciót a teszt során a jelzett dózisban vizsgált összes állat számához viszonyítva.

II. Táblázat

Vegyület

Aktív dózis

Állatok

(példa száma)

mg/kg

millimól/kg

száma

í.

25,0

0,1

7/11

4.

99,0

0,32

4/6

7.

160,9

0,32

4/6

8.

90,4

0,32

4/7

20.

90,2

0,32

3/7

22.

108,2

0,32

5/7

23.

99,2

0,32

3/6

24.

166,2

0,32

3/7

34.

90,2

0,32

3/6

piracetám

45,0

0,32

5/9

2. Védelem a hipoxiás típusú agressziókkal szemben

A hipoxiás típusú agressziókkal szemben védelmet egy rövid hatásidejű kuráreszerű anyag, az oxidipentónium-klorid (Brevatonal) segítségével kiváltott elhullás csökkentése alapján vizsgáltuk. Az alkalmazott dózisokban ez a kuráre-hatású anyag légzésdepressziót okoz, és ez utóbbi hipoxiás szindrómát vált ki.

Az a vegyület, amely a hipoxia rövid ideje alatt képes az agy védelmére, biztosítja a túlélést. A vegyületeket 10—10 egérből álló csoportoknak adtuk be 1 órával a kuráre-hatású anyag befecskendezése előtt. Egyidejűleg egy 10 egérből álló kontroll csoport fiziológiás sóoldatot kapott a kuráre-hatású anyag beadása előtt. Ennek a farmakológiai tesztnek a kidolgozása is a laboratóriumunkban történt [lásd S. Levis és munkatársai, Arch. Int. Pharmacodyn. Therap., 93, 46—54 (1953)].

Az (1) általános képletű vegyületeket inttaperitoneálisan adtuk be az állatoknak, és a III. táblázatban bemutatott eredményeket kaptuk.

111.

Táblázat

Az életben maradt

Vegyület

Dózis mg/kg

állatok aránya

(példa száma)

(millimól/kg)

Kezelt

csoport

Kontroll

csoport

í.

2,5

(0,01)

10/30

5/30

8

(0,032)

14/20

3/20

25

(0,1)

12/20

3/20

2.

28

(0,1)

6/10

1/10

11.

9

(0,032)

7/10

1/10

14.

31

(0,1)

5/10

0/10

18.

34

(0,1)

2/10

1/10

107

(0,32)

6/10

1/10

26.

38

(0,1)

7/10

1/10

28.

30

(0,1)

2/10

2/10

94

(0,32)

7/10

2/10

32.

28

(0,1)

3/10

0/10

89

(0,32)

6/10

0/10

piracetám

45

(0,32)

1/10

0/10

(összehasonlí-142

0,0)

4/10

2/10

tó vegyület)

454

(3,2)

8/10

1/10

A táblázatból jól látható, hogy a vizsgált találmány szerinti vegyületek lényegesen aktívabbak, mint a piracetám, azonos vagy kisebb dózisban.

Toxicitás

A találmány szerinti vegyületek nagyon kevéssé toxikusak. A vegyületek toxicitását, intraperitoneális beadás esetén, a IV. táblázat tartalmazza.

IV. Táblázat

Vegyület (példa száma)

Dózis*, egéren millimól/kg

mg/kg

í.

>*6

>1530

2.

>3

>846

3.

>3

>846

4.

3

930

5.

3

1004

6.

>3

1099,5

7.

>3

>1509

8.

>3

>746

9.

1

406

10.

>3

>930

11.

>3

>846

12.

>3

1215

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11