176006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroid-4,9-diének előállítására

176006-anyag”), tesztoszteront, illetve „D” vegyületet adtunk. A rendszert 2 órán át 0°C-on inkubáltuk, majd csontszén-dextrános (1,25%—0,625%) adszorpcióval meghatároztuk a kötött aktív R-anyag radioaktivitását. Ezután felvettük a megkötött aktív 5 R-anyag százalékos mennyiségét az ínaktív R-anyag, a tesztoszteron, illetve a „D” vegyület koncentrációja logaritmusának függvényében ábrázoló görbéket, és minden egyes koordináta-rendszerben fel tüntettük az I50-egyenest. Az Is «--egyenes tengely- 10 metszete a

2.

B B/T max. + B/T min. T 2

egyenletnek felel meg, ahol

B/T max. a vizsgálandó anyag távollétében megkötött aktív R-anyag százalékos mennyisége, míg S0

B/T min. a maximális mennyiségű inaktív R-anyag jelenlétében megkötött aktív R-anyag százalékos mennyisége.

Az egyes görbék és az I50-egyenes metszéspont- 25 jai a CT és CX értékeket adják, ahol CT az aktív R-anyag megkötését 50%-kal gátló tesztoszteron koncentrációja, és CX az aktív R-anyag megkötését 50%-kal gátló „D” vegyület koncentrációja. 30

A „D” vegyület relatív affinitását (RLA) a következő egyenlettel számítottuk ki:

CT

RLA =------ 100 35

CX

1. táb

A kísérletek szerint a „D” vegyület RLA-értéke 80, tehát ez a vegyület a prosztata androgén receptorokhoz a tesztoszteronéhoz hasonló affinitással rendelkezik. Ennek megfelelően a „D” vegyület androgén hatást fejt ki.

A találmányt az óltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az 1—49. példában a kiindulási anyagok, a további példákban pedig a végtermékek előállítását közöljük.

R

1. példa

5a-Hidroxi-l 1 /3-fenil-17a-trimetilsziliioxi- 17/3-ciano-ösztr-9-én-3-on-3- (1,2-etándül)-acetál

1,1 ml 1,17 mólos tetrahidrofurános fenilmagnéziumbromid-oldathoz 5 mg réz(I)-kloridot adunk. Az oldatot -15 °C-ra hűtjük, 430 mg 5a,10c*-epoxi-17a- trimetilszililoxi-17/3-ciano-ösztr-9(l l)-én-3-on-3- -(l,2-etándiil)-acetál 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 1,75 órán át 0 °C-on keveijük. A reakcióelegyet vizes ammóniumldorid-aldatba öntjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a kapott 503 mg nyers terméket izopropiléterből átkristályosítjuk. 366 g tisztított terméket kapunk, op.: 184 °C.

2-9. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket.

Kiindulási anyagok

2. Propilmagnéziumbromid és 5al0a -epoxi-17a-trimetilszi.!liloxi-l 7/3-ciano-ösztr-9( 11)-én-3-on-3-(l ,2-etándiil)-acetál

3. Izopropilmagnéziumbromid és 5 aj 0a-epoxi-l 7a-trimetilszililoxi-17/3-ciano-ösztr-9(1 l)-én-3-on-3-(l,2- ^etándiil)-acetál

4. Dedlmagnéziumbromid és 5a,10a-epoxi-17a-trimetilszililoxi-17/1-ciano-ösztr-9(ll>én-3-on-3-(l,2- -etándiil)-acetál

5. Vinilmagnéziumbromid és 5oj0a-epoxi-l 7a-trimetilszilüoxi-17ß-ciano-ösztr-9(1 l>én-3-on-3-(l,2- -etándiil)-acetál

Termék

5a-Hidroxi-110-propil-l 7atrimetU-szililoxi-17/J- dano-ösztr-9-én-3-on-3- -( 1,2-etándiil)-acetál

5a-Hidroxi-l lß-izopropü-17a-trime tilszililoxi-17/3- -ciano-ösztr-9-én-3-on-3- ■(1,2-etándiil)-acetál

5a-Hidroxi-l 1/3-decil-l 7a-trimetil-szililoxi-17/3- -dano-ösztr-9-én-3-on-3- -(1,2-etándiil>acetál

5a-Hidraxi-l lß-vinil-l7a-trimetilszililoxi-1 70- -ciano-ösztr-9-én-3-on-3- <l,2-etándiü>acetál

Fizikai állandók Hozam, %

(a)î>°=-58,5 ±2,5° (0,5%, etanol)

(a)l° =-70 ±3° 86%

(0,5%, kloroform)

(a)p° = —42 ±1,5* 92%

(0,7%, kloroform)

op.: 213 °C 88%

(a)?)0 = -60 ±2°

(0,85%, kloroform)

♦