176002. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 2-alkoxi-2,3-dihidro-3,3-dialkil-benzofurán származékok előállítására
1 176002 4 jelenlétében megvalósított ismételt gyűrűzárással állítják elő a végterméket. A fenti eljárások közös jellemzője, hogy a benzofurángyűrűt azonos gyűrűzárási művelettel alakítják ki. A gyűrűzárás protonmentes oldószerben játszódik le, 1—10 órán át forralják a reakcióelegyet vagy több napon át szobahőmérsékleten reápitatják a reagenseket, körülbelül 50—70%-os kitermeléssel. Elkülönítés után az így nyert közbenső termékből több lépésben jutnak el a kívánt vegyülethez. A gyűrűzárás mellékreakciói és a több reakciólépés során keletkező melléktermékek csak többszöri izolálás és tisztítás után teszik lehetővé megfelelő minőségű végtermék előállítását. Azt tapasztaltuk, hogy a gyűrűzárásnál a kívánt reakció sebessége nagymértékben növelhető a mellékreakciók sebességének fokozása nélkül, ha a reakciót proton jelenlétében végezzük. Ez meglepő, hiszen a reagáltatást az irodalom szerint protonmentes oldószerben kell megvalósítani, mert a gyűrű kialakításához használt enaminok proton jelenlétében komponenseikre bomlanak vagy tautomerizálódnak, azaz immónium-vegyületekké alakulnak (Opitz, Annales, 112-124. 1959), nem volt tehát várható, hogy proton jelenlétében ilyen kitűnő eredmény érhető el. Amennyiben reakcióközegként valamely alkoholt vagy valamely, alkoholt tartalmazó közömbös szerves oldószert alkalmazunk, amikor is az alkohol reakciópartnerként is szolgál, jó kitermeléssel, egy lépésben nyerhető a 2-alkoxi-5-hidroxi-benzofurán-származék. A kapott 5-hidroxi-vegyületet ezután kívánt esetben 5-acil-vegyületté alakítjuk. Különösen jó átalakulást érhetünk el a gyűrűzárási reakcióban, ha kiindulási anyagként olyan enamint használunk, amely aminmentes és a reakciókomponenseket mólekvivalens arányban elegyítjük, és biztosítjuk, hogy egyik komponens se kerüljön feleslegbe. Ha reakcióközegként valamely alkoholt vagy alkoholtartalmú oldószert alkalmazunk, a reakció igen gyorsan, néhány perc alatt, lejátszódik. A p-benzokinon elfogyása után az alkalmazott alkohol protonfelesleg esetén reakciópartnerré válik. Ezek a körülmények, amelyeket említettünk lehetővé teszik, hogy a reakciót egy művelettel, folyamatosan valósítsuk meg. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű benzofurán-származékok előállítására. A képletben: R.! 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2 és R3 azonos vagy különböző, 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és R4 hidrogénatomot vagy R5 -S02 -csoportot jelent, aminek a képletében Rs 1 —4 szénatomos alkilcsoportot vagy- adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált — arilcsoportot képvisel. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a p-benzoldnont és a (II) általános képletű enamint — a (II) általános képletben R2 és R3 a már említett jelentésű, R« és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R« és R7 a szomszédos nitrogénatommal olyan 5-7 tagú gyűrűt képez, amely adott esetben egy további heteroatomot tartalmazhat^— protondonátorként alkalmazott, katalitikus mennyiségű szervetlen vagy szerves sav jelenlétében, valamilyen 1—5 szénatomos alkanolban, vagy pedig protondonátorként alkalmazott, katalitikus mennyiségű szervetlen vagy szerves sav jelenlétében, 20-50 térfogat% mennyiségű 1-5 szénatomos alkanolt és 80-50 térfogat % mennyiségű aprotikus aromás oldószert tartalmazó elegyben — célszerűen mólekvivalens arányban — elegyítjük egymással 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti — előnyösen 0 °C és 40 °C közötti - hőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez protondonátorként valamilyen szervetlen vagy szerves savat adunk feleslegben, végül adott esetben az így kapott (III) általános képletű 2-alkoxi-2,3-dihidro-3,3-dialkil-5-hidroxi-benzofuránt — a (III) általános képletben Rí, R2 és R3 a fenti jelentésű - protonmentes oldószerben valamely R5S02X általános képletű vegyülettel - Rs a már említett jelentésű és X halogénatomot, célszerűen klóratomot jelent - reagáltatva a molekulába ismert módon Rs —S02— csoportot viszünk be. Az enamint és a p-benzokinont reagáltathatjuk valamilyen protonmentes oldószer feleslegében is, alkanol és katalitikus mennyiségű protondonátor jelenlétében. Protondonátorként előnyösen valamilyen savat, például ecetsavat, kénsavat vagy sósavat használhatunk. Protonmentes oldószerként előnyösen toluolt vagy xilolt alkalmazhatunk. A reakció előnyösen valósítható meg folyamatos üzemben, rövid tartózkodási idővel, a reakciópartnerek mólekvivalens arányú elegyítésével, 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen a komponensek termosztált oldatának elegyítésével, adiabatikus feltételek mellett kialakuló hőmérsékleten. Az elegyítést nagyobb térfogatok alkalmazása esetén folyamatos üzemmódban valósítjuk meg. A találmány szerinti eljárás részletesebb ismertetésére az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 4,32 g (0,04 mól) p-benzokinont feloldunk 150 ml vízmentes etanolban, hozzáadunk 0,12 ml (0,0016 mól) jégecetet, majd az oldatot mólekvivalens arányban 6,3 ml (0,043 mól hatóanyagtartalmú, aminmentes) l-morfolino-2-metil-propénnel elegyítjük, mialatt a reakcióelegy hőmérsékletét 20—30°C-on tartjuk. A gyengén bázikus oldatba az elegyítés után 0,05 mól száraz sósavgázt vezetünk, és a reakcióelegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 70 ml éterben feloldjuk, 3 x 20 ml vízzel extraháljuk oly módon, hogy a vizes fázis pH-értékét ammónium-hidroxid-oldattal 6-ra állítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk, majd térfogatának 1/3 részére bepároljuk és 20 ml hexán hozzáadásával kristályosítjuk. így 2-etoxi-2,3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
