176001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-ergotalkaloid-metánszulfonátok előállítására
5 176001 6 szerben, adott esetben melegítés közben. A kiindulási dihidro-ergotalkaloid vagy -alkaloidok legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, adott esetben társalkaloidokkal, epimer-alkaloidokkal vagy az említett alkaloidok részleges bomlástermékeivel (például lizergsav vagy származéka, az alkaloidból lehasadt peptid-fragmens) együtt. Aceton alkalmazásánál körülbelül 40-50 °C-ra, dioxánnál körülbelül 70—90 °C-ra melegítünk, majd a meleg oldathoz 10—15 perc alatt 5,0-7,0, előnyösen 5,5—6,0 pH érték elérésig metánszulfonsavat adagolunk. Az előnyös pH intervallum gyakorlatilag mólekvivalens mennyiségű metánszulfonsav hozzáadásával érhető el. Az oldószer, az oldott dihidro-ergotalkaloid és a metánszulfonsav víztartalmát meghatározzuk és szükség szerint annyi vizet adagolunk, hogy annak összes mennyisége dihidro-ergokomin, a- és ß-dihidro-ergokriptin, dihidro-ergokrisztin, vagy ezek elegyeinek esetében a dihidro-ergotalkaloid bázis súlyának megfelelő 1,5—20súly%, előnyösen 2-5,5 súly% közötti érték legyen. Dihidro-ergotamin esetében a víz összes mennyisége a dihidro-ergotamin tartalom 20— —400 súly%-át, előnyösen 50-250 sűly%-át érje el. A víz adagolása a dihidro-ergotalkaloid feloldása előtt, vagy után, vagy metánszulfonsav beadagolása után is történhet, mivel a felsorolt módok bármelyikével jó minőségű terméket kapunk. A metánszulfonsav adagolásának befejezése után néhány perc keverés, majd dihidro-ergotamin metánszulfonát előállításakor adott esetben részleges bepárlás következik, majd legalább 20 °C-ra lehűtjük a rendszert. Ezen a hőmérsékleten tartjuk keverés közben a kristály szuszpenziót. Körülbelül egy óra után szüljük a metánszulfonát-só kristályait és a sóképzésre felhasznált oldószerrel mossuk a terméket. Szárítás után a termék kristályos, tiszta anyag. Kívánt esetben a terméket átkristályosítjuk. Dihidro-ergokornin és/vagy dihidro-ergokriptin metánszulfonátja(i) esetében például 0,5—1,5 súly% vizet tartalmazó etilalkoholból, dihidro-ergokrisztin esetében például 0,05—1 súly% vizet tartalmazó metilalkoholból és dihidroergotamin metánszulfonát esetében az átkristályosítást 4—10 súly% vizet tartalmazó e tan ólból végezzük, vagy az átkristályosítást más alkalmas oldószerből is el lehet végezni. A metánszulfonát só, vagy az átkristályosított tennék vékonyrétegkromatográfiás módszerrel vizsgálva egységes adszorbens : szilikagél, futtatóelegy retanol-benzol-kloroform 1:2:1 arányú elegye, előhívó : dimetilamino-benzaldehid és sósav. A kísérő anyarozsalkaloidok mennyisége egyező, vagy kevesebb, mint a metánszulfonát só készítésére felhasznált dihidro-ergotalkaloidban található mennyiség. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk. 1. példa 2 literes, keverős, visszafdyató hűtővel, adagoló tölcsérrel felszerelt vízfürdőbe helyezett gömblombikban 300 ml acetonban 45 °C-on keverés közben 100 g 1:1 súlyarányban dihidro-ergokomint és dihidro-ergokriptint tartalmazó anyagot oldunk, amelyben vékonyrétegkromatográfiás módszerrel kísérő társalkaloidok nem mutathatók ki. Az oldatban az együttes víztartalmat 4,5 g-ra állítjuk be (az együttes víztartalom alatt az acetonnal és a kiindulási anyaggal együtt bevitt vízmennyiségét értjük). Oldás után 16,84 g 100%-os metánszulfonsavat adagolunk. Az adagolás vége felé a kivett minta pH-értékét ellenőrizzük. Az ekvivalencia elérése után a pH-értéke 5,5—6,0. Ezt a pH értéket a teljes metánszulfonsav beadagolása után érjük el. Adagolás után hűteni kezdjük az elegyet, amint a hőmérséklet eléri a 40 °C-t (körülbelül 5—10 perc) a kristályos metánszulfonsav-só kiválása megkezdődik és gyorsan végbemegy. 20 °C-on, vagy alacsonyabb hőmérsékleten továbi 1 órán át folytatjuk a keverést. 1 óra múlva a gyorsan ülepedő anyagot kiszűrjük és acetonnal mossuk. A terméket 40— —90 °C hőmérsékleten szárítjuk. A fehér, vagy gyengén krémszínű termék kristályos, mennyisége 114 g 100%-os dihidro-ergokomin dihidro-ergokriptin-metánszulfonát. Kitermelés: 97,6%. A nyert kristály mérete 0,1-1 mml között változik. Ha a kristály tömegére számolt nyolcszoros 0,2 súly%-nyi vizet tartalmazó etilalkoholból átkristályosítást végzünk, úgy 5—40/li méretű termékhez jutunk. Mindkét termék vékonyrétegkromatográfiás módszerrel egységes. 2. példa 100 g dihidro-ergokomint tartalmazó kiindulási anyagot az 1. példának megfelelő körülmények között összesen 3 g víz jelenlétében 17,03 g 100%-os metánszulfonsawal reagáltatunk. Fehér vagy gyengén krémszínű, kristályos terméket kapunk, melynek mennyisége szárítás után 112 g és dihidro-ergokornin-metánszulfonát tartalma 100%. Kitermelés: 95,7%. A termék vékonyrétegkromatográfiás módszenei egységes. 3. példa 100 g dihidro-ergokriptint tartalmazó kiindulási anyagot, amelynek az a- és ß-dihidro-ergokriptin aránya 85 :15, az 1. példának megfelelő körülmények között, összesen 5,5 g víz jelenlétében 16,62 g 100%-os metánszulfonsawal reagáltatunk. Fehérszínű terméket kapunk, melynek mennyisége szárítás után 113 g és dihidro-ergokriptin-metánszulfonát tartalma 100%. Kitermelés: 96,9%. A termék vékonyrétegkromatográfiás módszerrel vizsgálva tiszta. 4. példa 40 literes zárt üvegreaktorban, amelyen visszafolyató hűtő, adagolóedény, hőmérő, keverő és zár5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
