176001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-ergotalkaloid-metánszulfonátok előállítására
7 176001 8 ható munkanyílás van 3,00 kg dihidro-ergokrisztint tartalmazó kiindulási anyagot 21 liter acetonban keverés közben 50 °C-ra melegítve oldunk. Az oldat együttes víztartalma i20g. Az üvegreaktor fűthető-hűthető. Az 50 °C-os oldathoz 10—15 perc alatt 470,8 g 100%-os metánszuifousavat ada ^vKuílK. Az acetönos oldatot a felszabaduló reakcióhő állandó forrásban tartja. A metánszulfonsav beadagolása után 10 perccel a homogén acetonos oldathoz 90 g vizet adagolunk, amelynek hatására a dihidro-ergokriptin-metánszulfonát kiválása megindul és néhány percen belül teljesen végbemegy. A célszerűen választott (például kalodás) keverő típus esetén 10 percen belül átkristályosodást is észlelünk és a kristály szuszpenzió hígabb lesz. Ezután keverés közben az acetonos szuszpenziót 15—20 °C-'ra hűtjük. 1—1,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a kristályos anyagot szüljük, acetonnal kimossuk. Az acetonos szűrletet és mosófolyadékot bepároljuk, a sűrítményből az össztermék 3—5%-ának megfelelő szekunder termék válik ki. A kiszűrt és mosott metánszulfonátot 40—90 °C-on szárítjuk. A fehérszínű termék tömege (a szekunder termékkel együtt) 3425 g 100%-os dihidro-ergokrisztin-metánszulfonát. Kitermelés: 98,7%. A termék vékonyrétegkromatográfiás módszerrel egységes. 5. példa 2,5 literes keverővei, visszafolyató hűtővel és adagoló tölcsérrel felszerelt vízfürdőbe merülő gömblombikban 105 g dihidro-ergotamint tartalmazó kiindulási anyagot keverés közben 1170 g p-dioxán és 130 g víz elegyében 75 °C-ra melegítve oldunk. Oldás után 17,27 g 100%-os metánszulfonsavat adagolunk. Az adagolás végefelé kivett minta pH-értékét ellenőrizzük. 5,5—6,0 értéknél fejezzük be a metánszulfonsav adagolást. Ezután 50 °C forráspontnak megfelelő vákuumban lehajtjuk a p-dioxán — víz azeotrop elegyet. A bepárlást addig végezzük, amíg az össztérfogat 200—250ml-re csökken, eközben a kristályosodás végbemegy. A nyert terméket szűrjük, tiszta p-dioxánnal mossuk. Amennyiban a terméket 5—20/r méretű kristályok formájában kívánjuk előállítani, úgy azt szárítás után súlyának megfelelő nyolc-tízszeres mennyiségű 5% vizet tartalmazó etilalkoholból átkristályosítjuk. A nyerstermékre számolt kitermelés 90%. A tennék vékonyrétegkromatográfiás módszerrel egységes. Az alkoholos átkristályosításnál az alkoholos anyalúgot cirkuláltatni kell. A cirkulációval az átkristályosítási veszteség 5—10%-ra csökkenthető. 6. példa Vízfürdőbe helyzeti 3 literes, keverővei, visszafolyató hűtővel, adagoló tölcsérrel felszerelt lombikban 200 g dihidro-ergokrisztint tartalmazó kiindulási anyagot — amely mellett szennyezésként 1 g dihidro-ergotamin, 1 g ergokrisztinin, 0,2 g ergokrisztin, 0,5 g lizergsav és 0,2 g az alkaloid(ok)ról lehasadt peptid-fragmens található — 1400 ml acetonban 56 öC-on oldunk. Az oldatban a víztartalom 10 g. Az 56 °C-os oldathoz 10 perc alatt 31,7 g 100%-os metánszulfonsavat adagolunk. Adagolás közben az oldat állandó forrásban van. Az adagolás befejezte után néhány perc múlva, a dihidro-ergokrisztin-metánszulfonát kiválása megindul és 10 percen belül befejeződik. Az acetonos szuszpenziót keverés közben lehűtjük és 1 órán át 20 °C-on tartjuk. A kristályos anyagot szűrjük és acetonnal mossuk. Az acetonos anyalúgot térfogatának 1/5—1/6-ra bepároljuk. A sűrítményből hűlés és állás után az összes termékmennyiség 3%-nak megfelelő szekunder terméket nyerünk. A kiszűrt és mosott primer és szekunder terméket 80 °C-on szárítjuk, homogenizáljuk. Összesen 225,2 g 99,66%-os dihidro-ergokrisztin-metánszulfonátot nyerünk, ami 97%-os kitermelésnek felel meg. A termékben 0,7 g dihidro-ergotamin-metánszulfonát és 0,1 g ergokrisztin-metánszulfonát szennyezés található, ergokrisztinin, lizergsav, vagy az alkaloidokról lehasadt peptid-fragmens kromatográfiásan nem mutatható ki a termékben. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 9,10-dihidro-ergotalkaloidok metánszulfonátjainak — e képletben A) Rí metücsoportot és R2 izopropil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propilvagy benzilcsoportot, vagy B) Rí hidrogénatomot és R2 benzilcsoportot jelent — valamint az A) csoportba tartozó vegyületek keverékei metánszulfonátjainak előállítására az (I) általános képletű dihidro-ergotalkaloidoknak — e képletben Rj és R2 jelentése a fenti — metánszulfonsawal történő reakciója útján, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű dihidro-ergotalkaloidot vízzel korlátlanul vagy részben elegyedő gyűrűs éter, vagy telített nyílt láncú keton jelenlétében metánszulfonsawal 5,0—7,0, előnyösen 5.5— 6,0 pH eléréséig reagáltatunk és a reakcióelegy víztartalmát a sóképzés előtt, közben vagy után a) az A) csoportba tartozó vegyületek vagy keverékeik esetében az ezek tömegére számított 1.5— 20 súly%ra, előnyösen 2—5,5 súly%-ra, vagy b) a B) csoportba tartozó vegyület esetében ennek a tömegére számított 20—400 sűly%ra, előnyösen 50—250 súly%ra állítjuk be, a kapott terméket közvetlenül, vagy a b) eljárásváltozat esetén a reakcióelegynek adott esetben történő részleges bepárlása után kinyeijük, kívánt esetben átkristályosítjuk, kívánt esetben a- termék kinyerése után kapott anyalúg bepáriása útján további terméket különítünk el. 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként acetcnt vagy p-dioxánt alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
