175980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-pirrolo(1, 2-a)-pirazin előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 175980 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés, napja : 1978. XII. 22. (NA—1120) Szovjetúnió-beli elsőbbsége: 1977. XII. 22. (2558067) Közzététel napja: 1980. V. 28. Megjelent: 1981. IV. 30. Nemzetközi osztályozás: C 07 D 487/04 Feltalálók: Szabadalmas: Szkolgyinov Alexander Petrovics vegyész, Lihosersztov Arkagyij Miliailovics vegyész, Pereszada Vitalij Petrovics mérnök, Smarjan Mihajil Iszajevics gyógyszerész, Moszkva, Petuhov Anatolij Georgijevics mérnök. Cserkaszij, Kaverina Natalija Venyiaminovna orvos, Moszkva, Szovjetunió Naucsno-Isszledovatyclszkij Insztyitut Farmakologiji Akagyemiji Medicinszkih Nauk, Moszkva, Szovjetunió Eljárás oktahidro-pirrolo[ l,2-a]pirazin előállítására 1 2 A találmány tárgyát az oktahidro-pirrolo[l ,2-a]pirazin előállítására szolgáló új eljárás képezi. A találmány szerint előállítható vegyület Fiziológiás hatású hatóanyagok, különösen a koronáriatágító hatású 1Q-//M1,4-diaza-biciklo[4,3,0]nonan4- -il)-propionil/-2- klór-fenotiazin-dihidroklorid és a 7-( 1.4-diaza-biciklo[4,3,0]nonan4-il)-propil- (p-fluorfenil)-keton-dihidroklorid neuroleptikum szintézisénél használatos kiindulási anyagként. A 10-/(MT,4-diaza-bicikIo[4,3,0]nonan4-il)-propionil]-2- klór-fenotiazin-dihidroklorid és a y-(l,4-diaza-biciklo[4,3.0]nonan-4-il>propil- (p-fluorfenil)-keton-dihidroklorid fiziológiás hatóanyagok előállítására szolgáló ismert eljárásokban a hexahidro-pirrolofl,2-a]pirazin-l-on dietiléteres közegben lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálása útján nyert oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazint használják [l.Org. Chem., 25, 2109 (1960), Chem.-pharm., (1976) Nr. 1, 88], A kiindulási anyagként szolgáló hexahidro-pirrolo[l ,2-a]pirazin-l -ont 5-klór-valeriánsavból kiindulva többlépéses szintézissel nyerik. Eszerint a szintézis szerint a 5-klór-valeriánsavat foszfor-triklorid jelenlétében brómozzák, a kapott terméket észterezik, majd etilén-diaminnal kondenzáltatják- Ezen eljárás hátrányos, mert robbanásveszélyes és a drága Htium-alumínium-hidrid felhasználását igényli, ezenkívül komplikált a kiindulási anyagul szolgáló hexahidro-pirrolo[l ,2-a]pirazin-l-on 6-klór-valeriánsavból kiinduló szintézise is. Az oktahidro-pirrolojl ,2-a]pirazin előállítására ismeretes egy furán-diamin katalitikus dehidratálásán alapuló eljárás is [DAN SSSR (Szovjet Tudományos Akadémián tartott előadások), (1963) Bd. 148, 5 Nr. 4, 860]. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy az N-tetrahidrofurfuril-etiléndiamin dehidratálása nehezen hajtható végre. A műveletet kvarc csőben 300—315 °C hőmérsékleten cirkónium-dioxiddal aktivált alumínium-oxiddal végzik. Ez az 10 eljárás nagyipari körülmények között igen nehezen hajtható végre. Az eljárás további hátrányát jelenti a végtermékre elérhető kis kitermelés (30% körül) is. Célul tűztük ki, hogy az oktahidro-pirrolo- 15 [1,2-ajpírazin előállítására egy olyan eljárást dolgozzunk ki, amelynek segítségével a végterméket egyszerű technológiával, kielégítően nagy kitermeléssel kaphatjuk meg. A kitűzött céllal összhangban megoldandó fel- 20 adatul állítottuk azt is, hogy új, hozzáférhető kiindulási anyagot és az eljárás végrehajtására megfelelő reakciókörülményeket válasszunk. A feladatot a találmány szerint oly módon 25 oldjuk meg, hogy az oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin előállítására kiindulási anyagként 3,4-dihidro-pirrolo[T,2-a]pirazint használunk, ezt 100 °C és 180 C közötti hőmérsékleten 100-180 atm nyomáson nikkel-, platina- vagy palládiumkatalizátor 30 jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, 175980
