175980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-pirrolo(1, 2-a)-pirazin előállítására
3 175980 4 majd a végterméket tartalmazó jeakcióelegyből a végterméket izoláljuk. A 3,4-dihidro-pirrolofl ,2-a]pirazin oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazinná történő redukálását (hidrálását) az 1. reakcióábra szemlélteti. A 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazin szerkezeti képletéből látható, hogy az három kettős kötést tartalmaz, amelyek közül a 6,7- és a 8,9-helyzetű kettős kötések a heterociklusos gyűrűrendszer pirrol-gyűrűjéhez tartoznak, az 1,2-helyzetű kettős kötés a pirrol-gyűrűbeliekkel konjugálva van és ez utóbbi úgy is tekinthető, mint a Schiff-bázisok kettős kötése. Ismeretes, hogy a Schiff-bázisok kettős kötése a pirrol-származékok kettős kötéseinél jelentősen enyhébb körülmények között redukálható. Ennek következtében a 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazin 1,2-helyzetében levő kettős kötésnek enyhébb körülmények között kell redukálódnia, mint a heterociklusos gyűrűrendszer többi kettős kötésének. A kapott eredményekből látható, hogy a 3,4-dihidro-pirrolo[ 1,2.-a]pirazin katalitikus hidrogénezésekor gyakran egy 1,2,3,4-tetrahidro-pirrolofl ,2-a]pirazinból és oktahidro-pirrdo[l,2-a]pirazinból álló keverék képződik, de soha sem keletkezik 3,4,6,7,8,9-hexahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin. Ebből egyrészt az következik, hogy az oktahidro-pirrolofl,2-a]pirazin képződése minden esetben a feltüntetett reakcióábrával összhangban az 1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin redukciós lépcsőn át történik, másrészt az, hogy dyan reakciókörülmények között, amelyeknél az 1,2,3,4-tetrahi dro-pirrolo[l,2-a]pirazin kettős kötéseinek redukciója bekövetkezik, a 3,4-dihidro-pirrolof l,2-a]pirazin három kettős kötésének redukciója is feltétlenül bekövetkezik. Az 1,2,3,4-tetrahidro-pirrolofl ,2-a]pirazin, az oktahidro-pirrolofl ,2-a]pirazin és a 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazin aránya a redukciókor keletkező gyantás termékben az alkalmazott katalizátortól és a redukció végrehajtásának körülményeitől függ. A találmány szerint választott hőmérséklet- és nyomás-intervallum az optimális. A redukciós folyamatok lefolyását, valamint a reakció során képződő 1.2.3.4- tetrahidro-pirrolofl,2-a]pirazin és oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin arányát gáz-folyadék-kromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. Abban az esetben, ha a reakcióelegyben jelentősebb mennyiségű 1.2.3.4- tetrahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin jelenik meg, a reakciód egyhez további mennyiségű fent nevezett katalizátort kell adni, és a kapott keveréket további katalitikus hidrogénezésnek kell alávetni 100 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten és 100-180 atm nyomáson. A végterméket csak ezután kell izolálni a reakcióelegyből. Ez a járulékos intézkedés a végtermék kitermelését növeli. A találmány szerinti eljáráshoz szokásos módon készített nikkel-, platina- és palládiumkatalizátorokat használunk. Előnyösen nikkelkatalizátort használunk, mert az könnyebben hozzáférhető és olcsóbb. Nikkelkatalizátor alkalmazásánál a 3,4-dihidro-pinolo[l,2-a]pirazin . redukcióját 150 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten és 150—180 atm nyomáson végezzük. A hőmérséklet és nyomás fenti alsó határ alá való csökkenése az 1,2,3,4-tetrahidro-pirrolofl,2-a]pirazin kitermelésének megnövekedéséhez és a végtermék kitermelésének lecsökkenéséhez vezet. Ha az eljárást energjkusabb körülmények között végezzük, akkor a reakciókeverék jelentős elgyantásodását és a végtermék kitermelésének csökkenését figyelhetjük meg. Hatina- és palládiumkatalizátor alkalmazásakor a a 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazin redukcióját platinakatalizátor esetében előnyösen 140 C és 180 °C közötti hőmérsékleten és 120—160 atm nyomáson, míg palládiumkatalizátor esetében 100 C és 130 °C közötti hőmérsékleten és 100—150 atm nyomáson végezzük ugyanazon okok alapján, mint amelyeket a nikkel-katalizátor esetére megadtunk. A reakcióelegy gyantásodásának megakadályozására és a végtermék kitermelésének növelésére a 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazin redukciójával célszerűen szerves oldószert is alkalmazunk. Oldószerként alifás szénhidrogének vagy tercier alifás aminok jönnek számításba. Előnyös oldószerek az n-heptán és a trietilamin, ezek könnyen hozzáférhetők. A kapott oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazint a korábban megnevezett fiziológiás aktivitású hatóanyagok szintézésére használjuk. Az oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin találmányunk szerinti előállítási eljárásának' előnye az, hogy kiindulási anyagként 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazint használunk, és az, hogy lehetőség van az eljárás nagyipari méretekben történő megvalósítására. A 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazin előállítási eljárása egyszerűen végrehajtható, mivel előállítására kiindulási anyagul a dialkoxi-tetrahidro-furfurol dialkil-acetáljait vagy dioxolánjait alkalmazzuk. Ezeket az anyagokat a könnyen hozzáférhető furfurolból nyerjük. A találmány szerinti eljárásban végtermékként kapott oktahidro-pirrolofl ,2-a]pirazin 63—65 °C/7 torr forráspontú, és n^ = 1,4980 törésmutatójú. Ezen fizikai állandók teljesen megegyeznek az ismert eljárásokkal nyert oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin fizikai állandóival. A végtermékre a kitermelés mintegy 82%. Az oktahidro-pirrolofl,2-a]pirazin előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás technológiailag egyszerűen végrehajtható. A következőkben leírt módon végezzük. A kiindulási anyagként használt 3,4-dihidro-pirrolof l,2-a]pirazint az I általános képletű 2,5-dialkoxi-tetrahidro-furfurol-származékok — ahol R1; R2 és R3 jelentése vagy megegyező, és ekkor metilvagy etilcsoportot jelentenek, vagy R[ jelentése metilcsoport és akkor R2 és R3 egy 1,2-etiléncsoportot képez — és etiléndiamin rövidszénláncú alifás karbonsavas közegben 100-150 °C hőmérsékleten végzett kondenzáltatása és a végtermék szokásos módon történő izolálása útján állítjuk elő. A reakciót a 2. reakcióábra szemlélteti. A 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazint oldószer nélkül, vagy egy szerves oldószerben katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. Az eljárást keverés közben acél autoklávban 100 °C és 180°C közötti hőmérsékleten 100 atm és 180 atm közötti nyomáson hajtjuk végre. Az eljárás paramétereit a választott katalizátor sajátságai szabják meg. A hidrogénezési folyamatot gáz-folyadék-kromatográfiás módszerrel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
