175973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, szilárd kolinszalicilát tartalmú készítmények előállítására
5 175973 6 Illusztrációképpen egy gramm-molekulasűlynyi kolinhidrogénkarbonátot adunk az elkészített vizes karboximetilcellulóz oldathoz, amelyet eluátumként kapunk a savas ioncserélő oszlopról a nátriumvagy káliumionok eltávolítása után, és az egészet addig keverjük, amíg a keverék körülbelül 70 °C-ra melegszik. A keverést körülbelül egy óra hosszat folytatjuk, vagy addig, amíg nincs habzás. Ezután meghatározzuk a keverék pH-ját, amely pH = 7 és pH = 7,8 értékek között van, pH = 7,4 átlagos értékkel. Ezután előnyösen három gramm-molekulasűlynyi szalicilsavat adunk a kolinhidrogénkarbonát-karboximetilcellulóz oldathoz keverés közben és a keveréket felmelegítjük, egy óra hosszat körülbelül 55 C-on tartva a hőmérsékletet. Amikor az egész szalicilsavat hozzáadtuk és megkaptuk az oldatot, hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és egy gramm-molekulasúlynyi fém-ion donort adunk hozzá. A fém-ion donor vegyület hozzáadását erőteljes keverés közben hajtjuk végre, ezalatt a hőmérséklet újra felemelkedik körülbelül 70 °C-ra. Amikor az egész fém donor vegyületet hozzáadtuk és az oldat tiszta, abbahagyjuk a keverést és az adagot egy éjszakán át állni hagyjuk. Állás közben a massza sűrűsödik, majd körübelül 24 óra alatt megszárítjuk egy szárítókemencében. A kapott, lényegében száraz anyagot porlasztjuk, majd egy vákuumkemencében, körülbelül 40 °C-on és 2 Hgmm nyomáson súlyállandóságig tovább szárítjuk. Az így kapott száraz por fém-kolinszalicilát-karboximetilcellulóz vegyület, amely stabil és egyedülálló és reprodukálható tulajdonságai miatt alkalmas szilárd dózisformák, így kapszulák, tabletták, granulátumok és kúpok készítésére, amelyek gyógyászatiig megfelelő mennyiségben tartalmazzák a fent leírt aktív adalékanyagot. A fent leírt fémion donor képviseli a fémion forrást, s az alábbi donorvegyületek előnyösek erre a célra: a) alumíniumion forrásként: alumínium izopropoxid és alumíniumhidroxid, b) magnéziumion forrásként: magnéziumhidroxid és magnéziumé toxi d, c) bizmution forrásként: bizmutcitrát, bizmutfoszfát vagy bizmuthidroxid, d) kalciumion forrásként: kalciumhidroxid, kalciumkarbonát, kalciumhi drogén karbonát. Ha kolinszalicilátot készítünk in situ, akkor kolinklorid, kolinkarbonát vagy bármilyen egyéb oldható kolinsó helyettesíthető ekvivalens molekulasúlynyi mennyiségben, ahogy a fentiekben a kolinhidrogénkarbonát esetében leírtuk. Az új szilárd kolinszalicilát porokat úgy is előállíthatjuk, hogy kolinszalicilátot adunk a karboximetilcellulóz oldathoz, a fémion beadagolását megelőzően. A találmány szerinti eljárással kapott komplex fehér, folyásmentes, stabil száraz por, amely reprodukálható fizikai és kémiai tulajdonságokkal rendelkezik. A megfelelő (kolin : szalicilát : fém mólarány 1:3:1) vegyületek analízise a következő: az alumínium-kolinszalicilát-karboximetilcellulóz vegyület lényegében 5,1% alumíniumiont, 91,65% kolinszalicilátot és 3,25% karboximetilcellulózt tartalmaz, a m a g n é zium -kolinszalicilát-ka rboxime tilcellul óz vegyület lényegében 3,0% magnézium-iont, 92,3% kolinszalicilátot, 5,16% karboximetilcellulózt tartalmaz, a kalcium-kolinszalicilát-karboximetilcellulóz vegyület 4,35% kalciumot, 91% kolinszalicilátot és 4,65% karboximetilcellulózt tartalmaz, a bizmut-kolinszalicilát-karboximetilcellulóz vegyület 27,28% bizmutot, 49,5% kolinszalicilátot és 21,2% karboximetilcellulózt tartalmaz. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják. A találmány alkalmazhatósága természetesen nem korlátozódik a példák részleteire. 1. példa Egy megfelelő reakcióedénybe 500 ml vízben oldott 165 g kolinhidrogénkarbonátot teszünk és 138 g szalicilsavat adunk hozzá apránként, állandó keverés közben, amíg a széndioxid-fejlődés abbamarad. Az így készített kolinszalicilát oldatot úgy töményítjük, hogy az oldat kolinszalicilát koncentrációja legalább 90 súly % legyen, és legfeljebb 10% víz legyen jelen. Ehhez az oldathoz 300 g vízmentes magnéziumszalicilátot adunk és az elegyet keverjük. Hamarosan egy pasztaszerű massza keletkezik, amelyet üvegfelületre terítünk száradás végett. Pár óra múlva kemény szilárd anyagot papunk, amelyet finom porrá őriünk. A por alkalmas tabletták, kapszulák, granulátumok és kúpok készítésére, így rendelkezésünkre áll a kolinszalicilát szilárd dózisformában. A képződött szilárd kolinszalicilát készítmény keverék, amelyben a komponensek vizes kezeléssel szétválaszthatok. A magnéziumszalicilát helyett ekvimdekuláris mennyiségben használhatunk alumíniumszalicilátot, al um í n i u m -h idroxi-szalicilátot, bizmutszalicilátot vagy kalciumszalicilátot. 2. példa Legalább 90 súly% kolinszalicilátot tartalmazó vizes kolinszalicilát oldathoz ekvimolekuláris arányban vízmentes alumínium-hidroxi-szalicilátot adunk állandó keverés közben, így lágy, ragacsszerű masszát kapunk. Ehhez a keverékhez karboximetilcellulózt adunk olyan mennyiségben, amely a lágy masszában levő kolinszalicilát és alumínium-hidroxi-szalicilát mennyiségek összegének 2,5-25 súly%-a, eközben a keveréket keverjük. A lágy massza gyorsan megkeményedik és finom porrá őrölhető. A kapott száraz, szilárd keverék stabil, száraz, folyásmentes por, amelyet felhasználunk a gyógyászatiig elfogadható szilárd kolinszalicilát-készítmény készítéséhez. Az alumínium-hidroxi-szalicilát helyett ekvimolekuláris arányokban az alábbi vízmentes fémsók 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
