175934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ferrocén-származékok előállítására
3 175934 4 rid, széndiszulfid - alumínium-triklorid jelenlétében reagáltatjuk. A sav-származékot a ferrocénre számítva legalább ekvimolekuláris aránytól lO^os feleslegig alkalmazzuk, az alumíniumkloridot az alkalmazott savklorid mennyiségének megfelelő 5 mennyiségben. A reakciót —30 és 60 °C, előnyösen -10 és +20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. . A találmány szerinti eljárást előnyösen a savkloriddal alumíniumklorid jelenlétében metilénkloridos oldószeres közegben végezzük. 10 Az eljárás előnyös kiviteli változata szerint a ferrocént és alumíniumkloridot metilénkloridos közegben előkészítjük és a savkloridot hozzácsepegtetjük, vagy az alumíniumklorid metilénkloridos szuszpenziójába etilénkloridba feloldott ferrocén és sav- 15 klorid keverékét hozzáadjuk. Különösen jó tisztasági fokkal rendelkező terméket jó hozammal állíthatunk elő, ha a ferrocén metilénkloridos oldatához a savklorid és alumíniumklorid metilénkloridos oldatát hozzácsepegtetjük, vagy a ferrocén és savklorid 20 metilénkloridos oldatába kisebb részletekben az alumíniumkloridot hozzáadjuk. A találmány szerinti vegyületek beváltak vashiánybetegségek és vashiányból származó vérszegénység kezelésére. 25 Szájon át történő adagolás hatására az ionos alakban levő vas belekben történő felszívódását szabályzó mechanizmus egyensúly zavara rövid idő alatt megszüntethető. Ennek megfelelően a vashiányos táplálkozás következményei patkányon és égé- 30 ren-, így a testsúly, a hemoglobinszint, a hematokritszám, a vér vastartalmának és a vörösvérsejtek számának csökkenése — 2 mg vas/kísérleti állat dózisban egyszeri beadás után teljes mértékben kompenzálhatok. A találmány szerinti vegyületek szájon 35 át jól felszívódnak, a vizeletben változatlanul kiürült hatóanyag mennyisége 1% alatti. A vegyületek toxicitása alacsony, a 4-ferrocenoil-ciklohexén LDS o értéke 2000 mg/kg, egéren, 3000 mg/kg patkányon. A ferritin-fehéije biokémiai meghatározása 40 valamint a vastelítődés mértékének vizsgálata alapján megállapítható, hogy a vegyületek a májban anyagcserével teljes mértékben lebomlanak, vagyis vas szabadul fel, méghozzá a hemoglobinképzéshez hasznosítható, feldúsítható alakban, vagyis máj-ferriíin alakjában, továbbá a hozzáadott anyag feleslegének hatására a ferritinbe valamint a hemosziderinbe beépül. Ezek a leletek szövettani összehasonlító vizsgálatokkal alátámaszthatók, amikor is a májferritin növekedése berlini-kék reakcióval a májsejtek citoplazma részének egyenletes kék árnyalatából valamint az esetlegesen képződött hemosziderin kék finom szemcsés alakjából megállapítható. A vérképzéshez hasznosítható vas arányának a májban történő feldúsulása a vegyületek adagolása következtében sokkal jobb hatásfokkal végbemegy, mint az ismert ferrocén-származékok esetében. Ez összehasonlító vizsgálatokkal 4-ferrocenoil-ciklohexén (1 jelű vegyidet R = ciklohexén) a 819 108 számú nagy-britanniai és a 879 504 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban leírt 2 a— d) jelű vegyületekkel egyértelműen bizonyítható, megjegyezve azt, hogy szakirodalmi adatok szerint (Brit. J. Pharmacol. 24, 352, 1965) a 2 d) jelű vegyület a vas hasznosíthatósága szempontjából optimális tulajdonságokkal rendelkezik. Az előbbiekben említett vegyületeket konkrétan az alábbiakban ismertetjük: 2 a) hexahidro-benzoil-ferrocén 2 b) l,l’-di-(3,5,5-trimetil-hexanoil)-ferrocén 2 c) l,r-di-hexahidro-benzoilferrocén 2 d) l,r-di-neopentil-ferrocén. A vegyületeket egyes dózisokban 52,2 mg Fe/kg állattestsúly dózisban 6 hímpatkánynak és 6 hímegérnek két egymásutáni napon adagoltuk. A második adagolás után 24 óra múlva az állatokat megöljük. Szövettani szempontból a találmány szerinti 1 jelű vegyület (ahol R ciklohexenil-export) a 2 a) és 2 b) vegyülethez képest sokkal erősebb vasferritin-szint növekedést jelez, emellett még járulékosan Táblázat Ferritin elemzés patkánymájban1) Vizsgált vegyület Ferritin-vas figlg szövet Ferritin-fehéije Aig/g szövet Vas/protein arány Dózis21 mg/kg 1 1133 950 1,19 2x275 2 a) 209 475 0,43 2 x 277 2 b) 148 567 0,26 2x436 2 c) 94 224 0,42 2x380 2d) 61 130 0,38 2x305 kontroll 59 365 0,16 _ ^ kísérleti állaton mért átlagértékek megfelel 52,5 mg Fe/kg kísérleti állat testsúly alapdózisnak. 2
