175934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ferrocén-származékok előállítására
5 175934 6 egyes hemosziderin-szemcsék is megfigyelhetők. A ferritin-protein kvantitatív meghatározása valamint ennek vastartalma (v.ö. táblázat) megerősítik a fenti leleteket. Ezenkívül ferritint a májból hő hatására történő denaturálással ammóniumszulfátos frakcionálással és gélszűréssel izoláltunk, a proteint aminosav-analízis és vastartalom alapján atom alakban történő abszorpcióval határoztuk meg. A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti 1. jelű vegyület (R= ciklohexenil-csoport) a 2 a—d) ismert vegyületekhez képest mind a ferritin-protein, mind ennek vastartalma szempontjából jelentős mértékben jobb hatást fejt ki. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítményekben hatóanyagként alkalmazhatók, előnyösen elsősorban perorális adagolásra. A készítmények a hatóanyagot önmagukban vagy más anyagokkal elkeverve tartalmazhatják. Az adagolt dózis nagysága természetesen a kívánt kezelés jellegétől és az adagolási módszertől függ. A perorális adagolás esetén kielégítő eredményt értünk el 10—300 mg hatóanyag/kg állattestsúly dózisban, míg embereknél a napi adag 50—1000 mg hatóanyag/ember, az egyes dózis 50-1000 mg, inkább azonban 50—250 mg, célszerűen naponta 1—3-szor adagolva. A perorális adagolásra készítményként tabletta, kapszula, alkoholos vagy olajos szuszpenzió illetve oldat jön számításba. A tabletta és drazsé közömbös hordozóanyaga például magnézium-nátriumkarbonát, laktóz, sztearinsav, tejcukor, kukoricakeményítő, adott esetben egyéb adalék, például magnéziumsztearát kíséretében. A készítmény mind száraz, mind nedves granulátum alakjában elkészíthető. Olajos vivőanyagként vagy oldószerként elsősorban a növényi, állati, vagy szintetikus olajok, így csukamájolaj vagy napraforgóolaj jön számításba. A hatóanyagok paszta, rágógumi vagy rágótabletta, iható ampulla alakjában, vagy élelmiszerekkel kombinálva is elkészíthetők. A készítmények más farmakológiai szempontból aktív komponenseket, így vitaminokat, például B12 vitamint, C vitamint vagy folsavat, fájdalomcsillapítószerként acetilszalicilsavat vagy anthelmintikus hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A készítmények adalékanyagként konzerváló és stabilizálószereket, édesítőszereket vagy aromaadó anyagokat tartalmazhatnak. A perorális alkalmazásra megfelelő készítmények például a zselatinkapszula, amely Mygliolban telített növényi zsírsav trigliceridje oldva 137 mg 4-ferrocendl-cikíohexánt tartalmaz. A találmányt a következő példák kapcsán közelebbről szemléltetjük: 1 1. példa 4-ferrocenoil-3-ciklohexén 140 g (0,75 mól) ferrocént és 120 g (0,83 mól) 3-ciklohexén-l-karbonsavkloridot 2,5 liter metilénki őri db an —10 °C-ra lehűtünk, majd —10 és —5 °C közötti hőmérsékleten 45 perc leforgása alatt kisebb adagokban 107 g (0,8 mól) alumíniumtrikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 óra hosszat —5 °C-on még utókeverésben tartjuk, még 2 liter jeges víz hozzáadása után 15 percig keverjük. A szerves fázist leválasztjuk, egymás után vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az olajos maradékot 500 ml petroléterben 40—80 *C közötti hőmérsékleten oldjuk. Eldörzsölés után kristálykása válik ki, amelyet éjjelen át történő állás után leszívatunk. Kétszeri petroléteres mosás után 161 g vörösszínű kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 75-76 °C. Az anyalúgból kromatográfiás úton szilikagélen toluolos futtatószerrel (R-érték 0,3) további 31 g tennék izolálható. 2. példa 3-ferrocenoil-l-metil-2-ciklohexén Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ferrocénből 3-metil-2-ciklohexén-l-karbonsavkloridból és alumíniumkloridból metilénkloridos közegben 0 °C-on. A terméket 82%-os hozammal vörösszínű olaj alakjában kapjuk. 3. példa 4-ferrocenoil-4-izopropil-3-ciklohexén Az 1. példával analóg módon fenocénből, 1-izopropil-3-ciklóhexén-l-karbonsavkloridból és alumíniumkloridból metilénkloridos közegben 0 °C-on állítjuk elő. A kapott termék vörösre színezett olaj, hozam 55%. 4. példa 4-ferrocenoil-2,3,3-trimetil-3-dklopentén Az 1. példával analóg módon ferrocénből, 2,2,3- -trimetil-3-ciklopentén-l-karbonsavkloridból és alumíniumkloridból metilénkloridos közegben O^C-on állítjuk elő. A termék sötétvörös színű olaj, hozam 72%. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű ferrocén-származékok előállítására - ahol R 2-, 3- vagy 4-ciklopentén-l-il-, 2-, 3-, 4- vagy 5-ciklohexén-l-il- vagy 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-cikloheptenil-csoport, amely adott esetben egyszer vagy többször 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve —, azzal jellemezve, hogy ferrocént a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel valamely inert oldószerben Friedel—Crafts katalizátor jelenlétében reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
