175926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminometilén-malonsav-származékok termikus gyűrűzárásánál lejátszódó mellékrekaciók termékeinek hasznosítására
5 175926 6 vegyületek pedig ismételten felhasználhatók ezen vegyületek (I) általános képletű kiindulási anyagainak előállítására. A találmányunk szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy az eljárást a példákban leírtakra korlátoznánk. 1. példa A pikolil-amino-metilén-malonsav-dietilészternek 7-metil-4-hidroxi-3-karbetoxi-l ,8-naftiridinné történő gyűrűzárási reakciójánál (158 390 sz. magyar szabadalmi leírás) nyert difiles anyalúgot legfeljebb 4—5%-nyi difil-tartalomig bepárolva sűrűnfolyós, 60 °C körül megdermedő anyagot kapunk, melyeket a továbbiakban naftiridin-kátránynak nevezünk. Ebből az anyagból 100 g-ot keverővei, hőmérővel és visszafolyatós hűtővel ellátott lombikba mérünk és 1000 ml 20%-os nátronlúg-oldatot adunk hozzá. A keverés megindítása után a rendszert 16 órán át intenzív forrásban tartjuk, majd ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük és az oldatot 2x200 ml benzollal extraháljuk. A benzolos fázisokat egyesítjük, és az oldószer lehajtása után 2-metil-6-amino-piridint nyerünk frakcionált vákuum-desztillálással. 1—2 torr nyomáson a 2-metil-6-amino-piridin 65 °C körül desztillál. A frakcionált desztillálással nyert amin súlya 8 g. A kiextrahált vizes-lúgos oldatot az előbbiekben ismertetett keverős készülékbe visszük, és hőmérsékletét 40°C-ra beállítva, kevertetés közben 60 ml dietilszulfátot adunk hozzá körülbelül 1 óra alatt. A reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, majd két órán át forraljuk. A forralás befejeztével az oldatot 15—25 °C-ra hű tjük és pH-ját hűtés közben 2-3 közé állítjuk sósavadagolással. A kicsapódott anyagot a kristályosodási egyensúly beállta után szűrjük és kevés vízzel mossuk, majd megszárítjuk. A szárított, majd elporított szilárd anyagot gömblombikba tesszük, és súlyára számított 10-szeres mennyiségű kloroformmal, forralás közben kilúgozzuk, majd a meleg zagyot szűrjük. A kiszűrt szilárd anyaggal az eljárást megismételjük, majd a kloroformos szűrleteket egyesítve szárazra pároljuk. A szárazra párlás során 30 g anyagot kapunk, melynek infravörös színképe megegyezik a standard nalidixsav (l-etil-7- -metil-4-oxo-l ,4-dihidro- 1,8-haftiridin-3-karbonsav) színképével. Op.: 226—230 °C. Ha a nyers nalidixsavból gyógyászatiig felhasználható minőségű terméket kívánunk készíteni, a következők szerint járhatunk el: a) a nyers nalidixsavat az irodalomban általánosan használatos módszerek valamelyikével észterré alakítjuk, és a tisztított észter elszappanosításával nyerjük a gyógyszerkönyvi minőségű nalidixsavat (25,2 g), b) a nyers nalidixsavat kloroformból, dimetilformamidból vagy jégecetből a szokásos módon átkristályosítva 99%-nál nagyobb tisztaságú nalidixsav-végtermék nyerhető (26,4 g). 2. példa Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a benzolos extrakciós művelethez benzol helyett ugyanolyan mennyiségű kloroformot alkalmazunk. Az üyen módon elvégzett extrakciót követő frakcionált vákuum-desztillálással körülbelül azonos mennyiségű 2-metil-6-amino-piridint nyerünk az 1. példában leírttal. 3. példa Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a lúgos forralás során keletkező gőzöket nem refluxoltatjuk, hanem vízgőzdesztillációt végzünk oly módon, hogy a gőzöket kondenzáltatás után benzol-ágyon vezetjük át, miáltal a szervesanyag-tartalom a benzolba megy át, és a vizes fázis visszaforgatható a folyadékveszteség pótlására. A benzolos fázist frakcionáltan desztilláljuk. így 12 g 2-metil-6-amino-piridint kapunk. 4. példa 50 g naftiridin-kátrányt és 500 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot elektromos fűtésű keverős autoklávba mérünk, majd a készüléket lezárjuk és 1 órányi időtartamra 190—210 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után az oldatot az 1. példa szerinti extrakciós műveletnek vetjük alá. Az így nyerhető 2-metil-6-amino-piridin mennyisége kb. 140%-a a légköri nyomáson feltárt oldatból nyerhetőnek. Az extrahált oldatból az 1. példa szerint a másik végterméket, a III. általános képletnek megfelelő nalidixsavat is kinyerjük. Az etilezés után kapható szilárd nyersanyag súlya 13,9 g, a kloroformos kilúgozással nyerhető anyag súlya 12,5 g, mely tisztítás után 10,8 g nalidixsavat eredményez. 5. példa 100 g naftiridin-kátrányt keverővei és visszafolyatós hűtővel ellátott lombikba mérünk, és 1000 ml 50%-os etanolt adunk hozzá, mely 10%-nyi nátriumhidroxidot tartalmaz. A lúgos feltárás így gyorsabban játszódik le, mert a keverési nehézségek kiküszöbölődnek. A forralást 10 órán át folytatjuk, majd az utolsó órában az alkoholt desztillációval eltávolítjuk. Az alkoholmentesített oldatot az 1. példa szerinti végtermékké dolgozzuk fel. Az elérhető kihozatal megegyezik a szerves oldószer nélküli eredményekkel. 6. példa Az 1. példa kiindulási anyagaként szolgáló difrles anyalúgból (szárazanyagtartalom: 5%) 100 ml-t keverővei és visszafolyatós hűtővel ellátott készülékbe mérünk, és 40 ml 40%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk, 30 °C-ra hűtjük, elválasztjuk, a vizes fázist 40 ml vízzel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
