175922. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás gamma-karboxi-glutaminsav és védett származékai előállítására
MAGVAK SZABADALMI 175922 nEpköztärsasäg LEÍRÁS _A_ SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY JÉÊÊL Nemzetközi osztályozás: ist Bejelentés napja: 1978.1.16. (GO-1388) C 07 C 101/22 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1980. IV. 28. Megjelent: 1981. Hl. 31. a. r f 1 Feltalálók: Szabadalmas: Juhász Attila oki. vegyészmérnök, dr. Bajusz Sándor oki. tanár Budapest Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Új eljárás 7-karboxi-glutaminsav és védett származékai előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás 7-karboxi-glutaminsav és védett származékai előállítására. Ismeretes, hogy a véralvadási folyamatban résztvevő ún. K-vitamin-függő faktoroknak, azaz zimogéneknek és enzimeknek esszenciális alkatrésze a 5 7-karboxi-glutaminsav [1 -amino-propán-trikarbonsav(1,3,3), hárombetűs rövidítése: Gla]. Ezeknek a faktoroknak, pl. protrombinnak, a X-es faktornak és a Xa faktornak a normális működését, az enzim-szubsztrát komplex kialakulását éppen a Gla-ré- 10 szék teszik lehetővé. A Gla és származékainak előállítására több eprást közöltek [pl.: H. R. Morris és munkatársai: Biochem. Biophys. Res. Commun. 62, 856 (1975), N. T. Boggs III és munkatársai: J. Org. Chem. 40, 15 2850 (1975), P. Femlund és munkatársai: J. Bioi. Chem. 250, 6125 (1975), S. Bajusz és A. Juhász: Acta Chim. (Budapest) 88, 161 (1976), B. Weinstein és munkatársai: J. Org. Chem. 41, 3634 (1976)]. Ezekben a szintézisekben úgy járnak el, 20 hogy valamilyen, szerűiből levezethető alkalmas származékot, például N-acil-O-tozil-szerinésztert vagy N-acil-0-halogén-alanint, illetve N-acil-dehidro-alaninésztert kondenzálnak nátrium-, vagy lítium-malonészterrel, például a di-terc-butil-malonészter 25 nátrium-, illetve lítium-vegyületével, amelyet nátrium-hidriddel, illetve nitrogén atmoszférában adagolt butil-lítiummal állítanak elő malonészterből. A kondenzációs reakcióban keletkező teljesen védett ty-karboxi-glutamínsavat vákuumdesztülációval vagy 30 oszlopkromatográfiával elkülönítik, majd az amino- és karboxil-védőcsoportokat teljesen vagy csak részlegesen eltávolítják, és végül a szabad aminosavat vagy részlegesen védett származékát izolálják. A találmány célja olyan új eljárás kidolgozása a 7-karboxi-glutaminsav és védett származékai előállítására, amely az ismerteknél egyszerűbb kiindulási anyagok felhasználására épül és egyszerűbben kivitelezhető. Lehetővé teszi az ismert szintézisek szerinből kialakított komponensének egyszerűbb malonészter-származékkal való helyettesítését, valamint a vákuumdesztillációs vagy oszlopkromatográfiás tisztítási lépések mellőzését. Azt találtuk, hogy a II általános képletű — ahol X jelentése a peptidszintézisekben használatos acilvagy uretán-típusú amino-védőcsoport, és R és R’ jelentése a peptidszintézisekben használatos, egymástól szelektíven eltávolítható karboxil-védőcsoport 1 -amino-1,1,3,3-propán-tetrakarbonsav-származék könnyen átalakítható az egyik R-csoport lehasítása és az ezt követő dekarboxilezés révén az I általános képletű — ahol X, R és R' jelentése a fenti — védett Gla-származékká, amely önmagában ismert módon tovább alakítható a szabad 7-karboxi-glutaminsawá, vagy részben védett származékaivá. Továbbá azt találtuk, hogy a II általános képletű vegyületek egyszerűen előállíthatok valamely III általános képletű - ahol R* jelentése a fenti - malonészter és egy IV általános képletű — ahol X 175922
