175915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás monokromon származékok előállítására
13 175915 14 jelentése a fenti - maleinsavanhidriddel reagáltatunk oldószerben, Lewis-sav, például alumínium-klorid jelenlétében és a képződött komplexet híg savval elbontjuk. A IV általános képletű vegyületeket, ahol A és B egyaránt hidrogénatomot jelent, a megfelelő I általános képletű vegyidet szelektív hidrogénezése útján is előállíthatjuk. A IV általános képletű vegyületek, ahol A és B egyike halogénatomot jelent, a megfelelő IV általános képletű vegyületből — ahol A és B egyaránt hidrogénatomot jelent - halogénezéssel állítjuk elő. A IV általános képletű vegyületeket, ahol A és B egyike -OH csoport, úgy állítjuk elő, hogy II (i) általános képletű vegyületet - ahol A2 —OM csoportot jelent — ekvivalens mennyiségű szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal kezeljük, közömbös oldószerben, például etanolban, körülbelül 20—80 °C hőmérsékleten. A VI általános képletű vegyületek szokásos módon állíthatók elő megfelelő XXI általános képletű vegyületből vagy észteréből, ahol R3 jelentése a fenti, és Rsa, Xa, Ya és Za azonos R5, X, Y és Z fenti jelentésével, azzal a feltétellel, hogy Rsa, Xa és Za közül legalább az egyik szubsztituens —NH2 csoportot jelent. A II általános képletű vegyületek, ahol A1 és A2 —H és —0—(COR”)=CH-COR” csoportot jelent, XIX általános képletű vegyület és dialkil-acetilén-dikarboxilát reagáltatásával szokásos módon állíthatók elő, majd szükség esetén a reakcióterméket hidrolizáljuk. A II általános képletű vegyületeket, ahol A1 és A2 -H és -0-C(C0R”>=CR3-C0R” csoportot jelent, XIX általános képletű vegyület és R,,OC(R3)C=CR3—COR” általános képletű halogén-fumarát — ahol R3 és R” jelentése a fenti — reagáltatása útján állítjuk elő. A halogén-fumarátok a megfelelő dihalogén-borostyánkősav-származék dehidrogénezésével állíthatók elő. A XX, V, VII, XVIII, IX általános képletű vegyületek (melyek némelyike I általános képletű vegyület) és a XI általános képletű vegyület az a) eljárásban leírt módszerekkel állíthatók elő ismert kiinduló anyagokból, vagy ismert vegyületekből szokásos módon előállítható kiindulóanyagokból. E vegyületek némelyike más szokásos módszerekkel is előállítható ismert vegyületekből vagy e leírásban közölt vegyületekből, például epoxid-szubsztituenst tartalmazó VII általános képletű vegyületek alkenil-szubsztituenst viselő megfelelő vegyület és persav reagáltatása útján állíthatók elő. X általános képletű vegyületek előállításához I általános képletű vegyületet HS(CH2)nSH képletű vegyülettel - ahol n jelentése a fenti -, vagy foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk. A X, XII, XV, XVI és XIX általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert vegyületekből szokásos módon előállíthatok. Az I általános képletű vegyületek és a közbenső termékek reakcióelegyeikből izolálhatok szokásos eljárásokkal. Az I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható származékai közé tartoznak a 2-karbonsavcsoport gyógyszerészetileg elfogadható sói, észterei és amidjai. Alkalmas sók például az ammonium-, alkálifém- (például nátrium, kálium és lítium) és alkáliföldfémsók (például kalcium és magnézium), és alkalmas szerves bázisokkal, például hidroxil-aminnal, kisszénatomszámú alkil-aminokkal, mint metil-aminnal vagy etil-aminnal, szubsztituált alkil-aminokkal, mint trisz(hidroxi-metil)-metil-aminnal, vagy nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületekkel, például piperidinnel vagy morfolinnal alkotott sók. Megfelelő észterek az egyszerű kisszénatomszámú alkil-észterek, például etil-észter, bázikus csoportokat tartalmazó alkoholokból, például kisszénatomszámú dialkil-amino-szubsztituált alkanolokból származó észterek, mint a 0-(dietil-amino)-etil-észter, és acil-oxi-alkil-észterek, például kisszénatomszámú acil-oxi-kisszénatomszámú alkil-észterek, mint a pivaloil-oxi-metil-észter vagy dihidroxivegyületből, például di(hidroxi-kisszénatomszámú alkil)-éterből származó bisz-észterek, mint a bisz-2- -oxa-propan-l,3-diil-észter. A bázikus észterek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói, és azok a vegyületek is, ahol Rs -NR] Rj -roportot jelent, például a hidroklorid, hidrobromid, oxalát, maleát vagy fumarát ugyancsak használhatók. Az észterek szokásos módszerekkel állíthatók elő, például észterezéssel, átészterezéssel, vzgy a savat vagy annak sóját könnyen eltávolítható csoportot tartalmazó megfelelő vegyülettel reagáltatva. Az amidok például szubsztituálatlanok vagy 1—6 szénatomszámú mono- vagy dialkil-amidok lehetnek és szokásos módszerekkel állíthatók elő, például a megfelelő sav észterét ammóniával vagy alkalmas aminnal reagáltatva. Az I általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható származékaik azért hasznosak, mert állatoknak adva farmakológiailag hatásosak, különösen azért fontosak, mert gátolják az olyan farmakológiai mediátorok felszabadulását vagy hatását, amelyek bizonyos antitest- és specifikus antigén-típusok in vivo kapcsolódásából, például sejten belüli ellenanyagok (reaginek) specifikus antigénnel való kombinációjából származnak [lásd az 1 292 601 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás 27. példáját]. Embernél úgy a szubjektív, mint az objektív elváltozások, melyek az érzékennyé vált személy által belélegzett specifikus antigén hatására létrejönnek, meggátolhatok az új vegyületek megelőző beadása útján. így az új vegyületek asztma, például allergiás asztma kezelésére használhatók. Az új vegyületek alkalmasnak mutatkoztak az ún. „belső” (endogén) asztma kezelésére is [ahol külső (exogén) antigénnel szembeni érzékenység nem mutatható ki]. Az új vegyületek értékesek lehetnek más olyan esetekben is, amikor a betegséget antigén-antitest reakciók okozzák, így például szénanáthánál, bizonyos szembetegségeknél, például trachománál, táplálkozással kapcsolatos allergiánál, például csalánkiütésnél, allergiás bőrgyulladásnál, és gyomor- és bélrendszer-allergiánál, különösen gyermekek esetében, például tej-allergián ál. A fenti felhasználásoknál az alkalmazott dózis természetesen függ a használt vegyülettől, az adagolás módjától és a kívánt kezeléstől. Mégis általában kielégítőek az eredmények, ha a vegyüieteket 0,1—50 mg/testsúly kg mennyiségben adagol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
