175915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás monokromon származékok előállítására
15 175915 16 juk az állatoknak, az 1 292 601 számú brit szabadalmi leírás 27. példájában leírt próba szerint. Embernél a napi dózis 1—3500 mg, előnyösen 1-3000 mg és legelőnyösebben 1-600 mg, amely napi 1-6 alkalommal osztott dózisok alakjában, 5 vagy késleltetve felszabaduló formában adható. így az adagolásra (belégzéssel vagy nyelőcsövön át) alkalmas dózisegység-formák 0,17-600 mg, előnyösen 0,17-500 mg és legelőnyösebben 0,17-100 mg vegyületet tartalmaznak, előnyösen szilárd vagy fo- 10 lyékony, gyógyszerészetileg elfogadható hígítóval, hordozóval vagy adjuvánssal elkeverve. Az I általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható származékaik előnye, hogy bizonyos farmakológiai modellekben hatásosabbak, 15 vagy könnyebben abszorbeálódnak (a plazmabeli szint, vagy a vegyületek aktivitásának aránya alapján, amikor az 1 292 601 számú brit szabadalmi leírás 27. példájában leírt próbában intestinálisan vagy intravénásán adagoljuk őket), vagy hatásuk 20 elhúzódóbb (a plazma-félidő alapján meghatározva), vagy hatásosabbak nyelőcsövön át történő adagoláskor, mint a hasonló szerkezetű I általános képletű vegyületek. Az I általános képlet szubsztituenseinek elő- 25 nyös jelentései: R3 = hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomszámú alldl-, például metil- vagy propilcsoport, R5 = hidrogénatom, hidroxílcsoport, 1—3 szénatom- 30 számú alkoxi-, például metoxi- vagy propoxicsoport, acetoxicsoport, allil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, 1—4 szénatomszámú mono- vagy dialkil-amino-, például dimetil-amino- vagy monoetil-amino-csoport, klór- vagy fluoratom, egyenes vagy 35 elágazó 1—4 szénatomszámú alkil-, például metilcsoport, 1—4 szénatomszámú hidroxi-alkil-, például hidroxi-metil-csoport, vagy hidroxi-1—4 szénatomszámú alkoxi-, például 2-hidroxi-propoxi-csoport, és a szomszédos X és Y vagy Y és Z párok 40 (előnyösen X és Y) -(CH2)4-, -CH=CH—CH=CH—, —OCH2CH2CH2— láncot, vagy egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált hasonló láncot képeznek és a fennmaradó X vagy Z szubsztituens hidrogénatomot, 1—8 szénatömszámú egye- 45 nes, elágazó vagy cikloalkil-, például etil-, n-propil-, n-hexil-, ciklohexil-metil- vagy ciklopentil-metü-csoportot, allil- vagy hex-l-enil-csoportot, halogén-, például bróm- vagy klóratomot, mono- vagy dihidroxi-1-4 szénatomszámú alkil-, például 2-hidroxi- 50 -propil-csoportot, klór-1-4 szénatomszámú alkil-, például klór-propil-csoportot, klór-hidroxi-1—4 szénatomszámú alkil-, például klór-hidroxi-propil-csoportot, oxo-szubsztituált 1—4 szénatomszámú alkil-, például formil-, propionil- vagy 3-oxo-butil-csopor- 55 tot, fenil-1—3 szénatomszámú alkil-, például benzilvagy fenil-etil-csoportot, sztirilcsoportot, vagy 1—4 szénatomszámú alkoxi-1—4 szénatomszámú alkil-, például etoxi-metil-csoportot jelent. Különösen előnyben részesítjük azokat a vegyü- 60 leteket, ahol R3 hidrogénatomot, R5 hidrogénatomot, hidroxil-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoportot, fluoratomot vagy alkoxi-csoportot, a láncképzésben részt nem vevő X vagy Z szubsztituens propilcsoportot jelent és a szomszé- 65 dos X és Y, vagy Y és Z pár -(CHj),- vagy -CH=CH-CH=CH- láncot alkot. Különösen előnyben részesítjük azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol Rs hidrogénatomot, -OH, -NH2, -N(CH3)2j -NHC2H5 csoportot, fluor-, klóratomot vagy metoxicsoportot jelent. Előnyben részesítjük az I általános képletű szabad savakat. Az I általános képletű vegyületek sajátos csoportját képezik azok a vegyületek, ahol R3 hidrogénatom, R5 hidrogénatom, alkil- vagy hidroxilcsoport, X és Y együtt -(CH2)4- láncot képez és Z alkil-, alkenilcsoport vagy halogénatom. További sajátos vegyületcsoportot alkotnak azok az I általános képletű vegyületek, ahol R3 hidrogénatom, R5 hidrogénatom, hidroxil-, nitro-, —NRj R2 csoport vagy halogénatom, X és Y együtt -(CH2)4- láncot képez és Z alkil- vagy alkenilcsoport. A találmány szerint eljárást adunk meg az I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására is, mely szerint Ic általános képletű vegyületet — ahol Rí, Rs, X, Y és Z jelentése a fenti és E karbonsavcsoport (vagy annak észtere vagy más sója), nitrilcsoport, savhalogenidcsoport vagy amidcsoport -olyan vegyülettel reagáltatunk, amely alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható kationt tartalmaz és az E csoportot a karboxücsoport gyógyszerészetüeg elfogadható sójává képes átalakítani. Az E csoportot a karboxücsoport gyógyszerészetileg elfogadható sójává átalakítani képes vegyületek közé tartoznak például olyan bázisok és ioncserélő gyanták, melyek gyógyszerészetileg elfogadható kationokat, például nátriumot, káliumot, kalciumot, ammóniumot és nitrogéntartalmú szerves kationokat tartalmaznak. A gyógyszerészetileg elfogadható sókat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az I általános képletű szabad savat alkalmas bázissal, például alkáliföldfém- vagy alkálifémhidroxiddal, karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal kezeljük vizes oldatban, vagy cserebomlásos reakciót hajtunk végre alkalmas sóval. Erősen bázikus vegyületet használva óvatosan kell eljárni, például a hőmérsékletet eléggé alacsonyan kell tartani ahhoz, hogy az I általános képletű vegyület ne hidrolizáljon vagy másképpen károsodjék. A gyógyszerészetüeg elfogadható só a reakcióelegyből például oldószeres kicsapással és/vagy az oldószer lepárlásával, például gyorshűtő szárítással nyerhető ki. A találmány szerint gyógyszerkészítményt is előállítunk, amely az I általános képletű vegyületet (előnyösen 80 súly%-nál, legelőnyösebben 50 súly%-nál kevesebbet) vagy gyógyszerészetüeg elfogadható sóját tartalmazza gyógyszerészetüeg elfogadható adjuvánssal, hígítóval vagy hordozóval együtt. Alkalmas adjuvánsok, hígítók vagy hordozók például a következők: tablettákhoz, kapszulákhoz és drazsékhoz mikrokristályos cellulóz, kalcium-foszfát, diatómaföld, cukor, mint laktóz, dextróz vagy mannit, talkum, sztearinsav, keményítő, nátrium-hidrogén-karbonát 8
