175893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3- karbonsav-származékok előállítására
7 '1 A Á 2 7 12 1/6. példa 8. reakcióvázlat 6 g 5,8-dihidro-2-(4-formil-l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsavat és 6,1 ml trietilamint 100 ml szárított diklórmetánban szuszpendálunk és a szuszpenziót 1 óráig szobahőmérsékleten intenzíven keverte tjük. 3,8 ml klórhangyasavetilésztert adunk a szuszpenzióhoz cseppenként 0—5 °C-on és a reakcióelegyet egy óráig 5—7 °C-on kevertetjük. Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük és a szűrlethez 7,19 g N-hidroxiftálimid 10 ml dimetilformamiddal képezett oldatát adjuk. A kapott elegyet 2 óráig szobahőmérsékleten tartjuk, a kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és egymásután diklórmetánnal, majd acetonnal mossuk és így 8,4 g N-[5,8-dihidro-2-(4-fonnil-l-piperazinil)-5 -oxopirido{ 2,3-d] pirimidin-6-karboniloxi] ftálimidet kapunk. Olvadáspont: 285 —288 °C (bomlik). Analízis: a C2iH1606N6 képlet alapján számított: C = 56,25%, H = 3,60%, N = 18,74%, talált: C =56,03%, H =3,54%, N = 18,59%. 1/7. példa 9. reakcióvázlat 6 g 5,8-dihidro-2-(4-formil-l-piperazinil)-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav és 6,1 ml trietilamin 100 ml szárított diklórmetánnal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten jól összekeverjük 1 óráig. 3,8 ml klórhangyasav-etilésztert adunk a szuszpenzióhoz 0—5 °C-on és a reakcióelegyet 1 óra hosszat 5—7 °C-on kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és 8,68 g 2,4,6-triklórfenolt adunk 30 ml diklórmetánban a szűrlethez. A reakcióelegyet 3 óráig szobahőmérsékleten tartjuk. A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és diklórmetánnal mossuk és így 8,2 g 2,4,6-triklórfenü-5,8- -dihidro-2-(4-formil- 1 -piperazinil)-5 -oxopiri do[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-észtert kapunk. Olvadáspont: 285—290 °C (bomlik). Analízis: a CjsH^C^NsC^ képlet alapján számított: C =47,28%, H = 2,92%, N = 14,51%, talált: C =47,12%, H=3,22%, N = 14,72%. 1/8. példa 10. reakcióvázlat 3,3 g D-p-hidroxifenilglicin és 5,6 ml trietilamin 50 ml száraz dimetilformamiddal készített szuszpenzióját 1 óráig kevertetjük szobahőmérsékleten. 8,0 g N-[5,8-dihidro-2-(4-tormil-1 - piperazinil)-5 -oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboniloxi]-szukcinimidét adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet 5 C-on 1 óráig, majd szobahőmérsékleten még három óráig kevertetjük. A kapott csapadékot elkülönítjük és jeges vízben feloldjuk. A vizes oldatot 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A kicsapódott kristályokat elkülönítjük és metanolból átkristályosítjuk és így D-a-[5,8-dihidro-2-(4-formil-1 -piperazinil)- 5-oxopirido[2,3-d]pirim idin-6-karb oxamid o]-p-hidroxi-fenilecetsavat kapunk. IV (KBr): v c=0 1710 cm’1 NMR (DMSO—d6 ő): 5,40 (1H, d, J * 7Hz> 1 képletű csoport) 8.12 (1H, s, 2 képletű csoport) 9.12 (1H, s, 3 képletű csoport). Analízis: a C21H20N6O6 • H20 képlet alapján számított: C =53,61%, H =4,71%, N = 17,87%, talált: C = 53,87%, H =4,49%, N =17,55%. 9,0 g D-0£-[5,8-dihidro-2-(4-formü-l-piperazinil)-5- -oxopirido[2,3-d]pirimidin- 6-karboxamido]-p-hidroxifenil-ecetsav és 4,6 g N-hidroxiszukcinimid 100 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatához 5,8 g diciklohexilkarbodiimidet adunk -10°C-on. Az elegyet —10—0 °C-on 1 óráig kevertetjük, majd egész éjjel állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A csapadékot leszűrjük és 50 ml acetonitrilben feloldjuk. Az acetonitriles oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott kristályokat elkülönítjük és így 6 g N-/D-a-[5,8-dihidro-2-(4- formil-1- -piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karboxamido]-p-hidroxifenilacetoxi/- szukcinimidet kapunk. IV (KBr): v C=0 1730, 1780, 1810 cnT1 NMR (DMSO—dg, 5): 2,78 (4H, s, 4. képletű csoport), 5,92 (1H, d, J=7Hz, 1. képletű csoport), 8.12 (1H, s, 2. képletű csoport), 9,10 (1H, s, 3. képletű csoport). 1/9. példa 11. reakcióvázlat A 8. pontnál leírt eljárással D-p-hidroxifenilglicinből és N-(5,8-dihidro-2-(4-acetil- l-piperazinil)-5- -oxopirido[2,3-d] pirimidin-6-karbonüoxi)-szukcinimidből N-/D-a-[5,8-dihidro-2-(4-acetil-l -piperazinil)-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6- karboxamido]-p-hidroxifenil-acetoxi/-szukcinimidet kapunk. II. rész 1-16. példa: az I általános képletű penám-3-karbonsavszármazékok előállítása II/1. példa 12. reakcióvázlat 2000 ml 22 g nátrium-hidroxid vizes oldatához 0—2 °C-on hűtés közben 230 g D-ct-amino-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsavat és 200 g N-[5,8-di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
