175893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3- karbonsav-származékok előállítására
13 175893 14 hidro-2-(4- formil-1 -piperazínil)-5-oxopirido[2,3-d]piri midin-6-karboniloxi]szukcinimidet adunk és az elegyet fél ó|áig kevertetjük. 550ml In nátrium-hidroxid oldatot adunk az elegyhez és a kapott elegyet még 1 óráig hagyjuk állni, majd leszűrjük. 3000 ml jeges vizet adunk a szűrlethez. Az oldat pH-ját 10%-os sósavval 2-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, kétszer mossuk 4000 ml jeges vízzel és elegendő mennyiségű 4%-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 6,5-re állítjuk. A vizes oldatot leszűrjük és a szűrletet liofilizáljuk és 324 g D-a-[5,8-dihidro-2-(4-formil-l-piperazinil)- 5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karboxamido]-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsav-nátrium sót kapunk. IV (KBr): v C=0 1760 cm’1 NMR (DMSO-d6,5): 8,10 (1H, s, 2. képletű csoport), H I 3,98 (1H, s, >C-COO-), 5,80 (1H, d, J=8Hz, 1. képletű csoport), 9,14 (1H, s, 3. képletű csoport). Analízis: a Cas^sNgOsSNa • 2H20 képletű alapján számított: C =49,15%, H =4,69%, N = 15,81%, S = 4,53%, talált: C =49,11%, H =4,78%, N = 15,75%, S =4,63%. II/2. példa 13. reakció vázlat 230 g D-a-amino-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsav és 76 ml trietilamin 1000 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatához 200 g N-[5,8-dihidro-2-(4-formil-l-piperazinil)- 5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karboniloxi]szukcinimidet adunk 0-2 °C-on és a reakcióelegyet 1,5 óráig kevertetjük. 2-etilhexánsav nátrium sója 335 ml n-butanollal készített 30%-os oldatát és 7000 ml acetont adunk fokozatosan az elegyhez. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és acetonnal mossuk és jeges vízzel feloldjuk. A vizes oldatot 10%-os sósavval megsavanyítjuk és a kivált kristályokat összegyűjtjük és vízzel jól átmossuk és feloldjuk 2%-os nátrium-hidroxid oldatban. Az oldatot pH = 6,5-re állítjuk és leszűrjük. A szűrletet liofilizáljuk és így D-a-[5,8- -dihidro-2-(4-formil-1- piperazinil)-5-oxopirido[ 2,3 -d ] p irimidin-6-karboxamido]-p-hidroxibenzil-penám-3- karbonsav nátrium sóját kapjuk 289 g mennyiségben. A vegyületet az 1. példa termékével azonosítottuk az IV és NMR spektrumok összehasonlítása segítségével. II/3. példa 14. reakcióvázlat 4,61 g D -a-amino-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsav és 1,53 ml trietilamin 30 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatához 4,48 g N-[5,8-dihidro-2-(4-formil- l-piperaziml>5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karboniloxi]-ftálimidet adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrlethez 7,3 ml 2-etil-hexénsav nátrium só 300 ml acetonnal készített 30%-os oldatát adjuk. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, acetonnal mossuk és jeges vízben feloldjuk. A vizes oldatot 10%-os sósav hozzáadásával pH = 2-re állítjuk be. A csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és 60 ml dimetilformamidban oldjuk. Az oldatot 1,5 g aktív szénnel kezeljük és leszűrjük. A szűrlethez 7 ml 30%-os 2-etilhexánsav-nátrium-só-oldatot majd 300 ml acetont adunk. A csapadékot elkülönítjük és jeges vízben oldjuk. A vizes oldat pH-ját 10%-os sósav hozzáadásával pH = 2-re állítjuk. A kapott csapadékot elválasztjuk, 2%-os nátrium-hidroxid oldatban feloldjuk és így a pH-t 6,5-re állítjuk. A vizes oldatot leszűrjük és liofilizáljuk és így 4,83 g D-a-[5,8-dihidro-2-(4-formil- 1 -piperazinil)-5-oxopirido [ 2,3 - d ]pirimidin-6-karboxamido]-p-hidroxibenzilpenám-3-karbonsav nátrium sót kapunk. A vegyületet az 1. példa szerinti termékkel azonosítjuk az NMR és az IV spektmmok összehasonlítása útján. II/4. példa 15. reakcióvázlat 1,11 g D-a-amino-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsav és 0,38 ml trietilamin 10 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatához 2,16 g 5,8-dihidro-2-(4-formil-l-piperazinil)-5- oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-2,4,6-triklórfenilésztert adunk és a reakcióelegyet 2 napig kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és szűrlethez 1,5 ml 2-etilhexánsav-nátrium-só 1,5 ml butanollal készített 30%-os oldatát, valamint 150 ml acetont adunk. A kapott csapadékot leszűrjük és acetonnal mossuk és jeges vízben feloldjuk. A vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval 2-re állítjuk. A csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és dimetilformamidban feloldjuk. A dimetilformamidos oldatot aktív szénnel kezeljük és leszűrjük. A szűrlethez 2-etil-hexán-sav-nátrium-só n-butanollal készített 30%-os oldatát és acetont adunk. A csapadékot elválasztjuk és jeges vízben oldjuk. A vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval 2-re állítjuk. A csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és 2%-os nátrium-hidroxid oldatban oldjuk, hogy a pH-t 6,5-re állítsuk. A vizes oldatot leszűrjük és liofilizáljuk és így 1,14 g D-a- [5,8-dihidro-2-(4-formil-l-piperazinil)-5- -oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karboxamido]- p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsav-nátrium-sót kapunk. A vegyületet az 1. példa termékével azonosítjuk IV és NMR spektrumok összevetésével. II/5. példa 16. reakcióvázlat 90 g 5,8-dihidro-2-(4-formil-l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6- karbonsav és 42 ml trietil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
