175893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3- karbonsav-származékok előállítására
9 175893 10 III. rész Az 1. és a 2. példa a találmány tárgya alá nem eső vegyületek előállítását tárgyalja, azonban a módszer még nem volt ismert. Ezek az utalások a találmány szerint előállított anyagok gyógyászati hatásának kiértékelési módszereit tartalmazzák. IV. rész Az 1. példa a gyógyszerek előállítására vonatkozik. V. rész Az 1., 2. és 3. tesztek és az I., II. és III. táblázatok a találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati hatását szemléltetik a kémiailag legközelebb álló ismert AmoxiciHinnél való összevetésben. Az egyes példákat reakcióvázlatokkal támasztjuk alá. Az 1—9. referencia a kiindulási anyagok előállítását mutatja. 1/1. példa 3. reakcióvázlat 16 ml difenilétert 250—255 °C-on tartunk és hozzáadjuk 2,0 g N-[2-(4-acetil- l-piperazinil)4-pirimidilj-aminometilén-dietil-malonsavészterhez keverés közben. Az elegyet 10 percig enyhén melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. 12 ml n-hexánt adunk az elegyhez. A kapott csapadékot összegyűjtjük, etanollal mossuk és etanolból átkristályosítjuk és így 1,52 g 2-(4-acetil-l-piperazinil)-5,8-dihidro-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6- karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspont: 300—302 °C (bomlik). 1/2. példa 4. reakcióvázlat 1000 g 5,8-dihidro-2-(4-acetil-l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-karbonsav-etüészter és 800 mi koncentrált sósav 1200 ml víz és 1000 ml etanol elegyével készített szuszpenzióját 8 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett és éjjelen keresztül állni hagyjuk. A kivált kristály rác at összegyűjtjük, etanollal mossuk és 10 liter 250 g vizes nátrium-hidroxid oldatban melegítjük. Az oldatot leszűrjük, a pH-t 7-8-ra állítjuk ecetsav hozzáadásával, és jeges hűtés közben egész éjjel állni hagyjuk. A kristályos csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és 110°C-on szárítjuk és így 625 g 5,8-dihidro-2-(l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 299-305 °C (bomlik). Analízis: a C, 2Hi 3N5O3 képlet alapján: számított: C = 52,36%, H = 4,76%, N = 25,45%, talált: C =52,18%, H =4,63%, N =25,32%. 1/3. példa 5. reakcióvázlat 140 ml hangyasavat cseppenként hozzáadunk jeges hűtőben hűtött 200 ml ecetsavanhidridhez. Az oldatot 50 °C-on 15 percig melegítjük, majd lehűtjük 5 °C-ra. 70 g 5,8-dihidro-2-(l-piperaziníl)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6- karbonsavat adunk az oldathoz. Az elegyet 80 °C-on melegítjük 3 óra hoszszat, majd lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és etiléterrel mossuk és így 72,5 g 5,8-dihidro-2-(4-formil-l -piperazinil)-5 -oxo pi ri do[2,3-d]pirimidin-6-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 300 °C körül. Analízis: a C13H13NS04 képlet alapján számított: C =51,48%, H =4,32%, N = 23,09%, talált: C =51,41%, H=4,47%, N = 23,04%. 1/4. példa 6. reakcióvázlat A 3. pontban leírt eljárással 933 g 5,8-dihidro-2 -(4-acetil-1 -piperazinil-5 -oxopiridoj 2,3 -d] pirimidin - -6-karbonsavat kapunk 5,8-dihidro-2-(l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6- karbonsavból és 3200 ml ecetsavanhidridből. Olvadáspont: 298-300 °C. Analízis: a C14H15N504 képlet alapján számított: C =52,99%, H =4,77%, N =22,07%, talált: C =52,92%, H =4,57%, N =21,91%. 1/5. példa 7. reakcióvázlat 273 g 5,8-dihidro-2-(4-formil-l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav és 299 ml trietilamin 3500 ml száraz diklórmetánnal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 1 óra hosszat jól összekeverjük. 221 g klórhangyasav izopropilésztert csepegtetünk az elegybe 0-10 °C-on való hűtés közben és a reakcióelegyet 2 óráig kevertetjük. 207 g N-hidroxiszukcinimid 350 ml dimetilformamiddal képezett oldatát adjuk az elegyhez és a kapott elegyet 5-10 °C tartjuk még 2 óráig. A kristályos terméket szűréssel elválasztjuk és egymásután 2000 ml vízzel, majd 2000 ml acetonnal mossuk és így 326 g N-{5,8-dihidro-2-(4-formil-l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6- karboniloxijszukdnimidet kapunk. Olvadáspont: 300 °C felett. Analízis: a C, 7H16N606 képlet alapján számított: C =51,00%, H =4,03%, N =20,99%, talált: C =50,70%, H =3,89%, N = 20,84%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
