175893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3- karbonsav-származékok előállítására
7 175893 8 A 2-es lépésben használt 6-APS sók vagy 6-APS-sé alakítható származékok lényegében azonosak az a) eljárásváltozatnál említett AHBP sóival vagy származékaival, kivéve a benzolgyűrűn levő védett hidroxilcsoportot tartalmazó AHBP származékot. A 6-APS-t előnyösen ilyen származék formájában használjuk. A 6—APS előnyös származékai például a trimetilszilil-észter, a tritilészter, a p-nitrofenil-észter, fenacilészter és az 0,N-bisz-trimetil-szilil-származék. Különösen előnyös, ha a 6—APS-származékot aprotikus közegben reagáltatjuk a PPCG karboxilcsoportján kialakított reakcióképes származékkal vagy sójával. Ha szabad sav vagy só formájában használjuk a 6-APS-t, akkor a 2-es lépést protikus vagy vizes közegben is végezhetjük. A 2. reakciólépést előnyösen (—40)-(+40) °C-on oldószerben végezzük egy órától két napig terjedő ideig, előnyösen bázis jelenlétében. Az oldószer, a bázis és a többi reakciófeltétel lényegében azonos a penicillin-kémiában használt megfelelő feltételekkel. így például, ha az V képletű PPCG-ből kapott anhidridet és klórhangyasavetilésztert 6—APS származékkal reagáltatjuk, a reakciót hűtés közben tercier amin, például trietilamin vagy N,N-dimetilanüin jelenlétében iners oldószerben, például acetonban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, kloroformban, diklórmetánban, hexametilfoszforamidban vagy ezen oldószerek elegyében végezzük Ha a PPCG N-hidroxiszukcinimid-észterét reagáltatjuk 6-APS egy 6-APS-é alakítható származékával, akkor a reakciót 0—20 °C-on végezzük 1 órától 2 napig terjedő ideig bázis, például trietilamin vagy lutidin bázis jelenlétében dimetilformamidban, diklórmetánban, dioxánban vagy ezen oldószerek elegyében. Ha az V képletű PPCG-t, sóját vagy a karboxilcsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy a benzolgyűrűn védett hidroxilcsoportot tartalmazó származékát 6-APS-é alakítható származékkal reagáltatjuk, penicillin vegyületté alakítható 6-APS és/vagy PPCG csoportot tartalmazó reakciótermék képződik bizonyos esetekben a reakciókörülmények függvényében. Ez például akkor fordul elő, ha a reakciótermék karboxilcsoportja észter, például szililészter formájában keletkezik, vagy ha a benzolgyűrűn levő hidroxilcsoport védőcsoporttal, például acilcsoporttal van védve. Ebben az esetben a reakcióterméket hidrolizáljuk vagy a penicillin-kémiában szokásos módon katalitikusán hidrogenolizáljuk és ily módon a találmány szerinti penám-3-karbonsav-származékokat kapjuk. Az a) vagy b) eljárással kapott penám-3-karbonsav-származékok vagy szabad karbonsav vagy só formájában fordulnak elő a kiindulási anyagok és a reakciókörülmények megválasztásától függően. A karbonsavat bázissal, például nátrium-2-etilhexenoáttal, nátrium-hidroxiddal vagy nátrium-karbonáttal történő kezeléssel alakíthatjuk sóvá. A sót viszont kívánt esetben savval kezeljük, hogy a savat sójából felszabadítsuk. A termék izolálása, tisztítása, extrakciója és átkristályosítása, valamint néhány más utólagos művelet a penicillin-kémiában ismert módon történik. A II általános képletű kiindulási anyagot ügy kapjuk, hogy valamely VII általános képletű vegyületet intramolekulárisan ciklizálunk — ahol R’ 1—6 szénatomos alkilcsoport — és így valamely VIII általános képletű vegyületet kapunk — ahol R’ jelentése a fenti. A VIII képletű vegyületet IX képletű vegyületté hidrolizáljuk és ezt a vegyületet formilezzük vagy acetilezzük. A formilezés úgy történik, hogy a IX képletű vegyületet bármilyen szokásos formilezőszerrel, például N-formil-imidazollal, p-nitrofenil-formiáttal, ecetsavanhidrid és hangyasav elegyével, előnyösen iners oldószer, például dimetilformamid jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót 30 perctől több óráig terjedő ideig, előnyösen 1—3 óráig végezzük. A reakcióhőmérséklet 20—120 °C, előnyösen 60-90 °C. Ha a formilező szer folyékony, a szert feleslegben is használhatjuk, hogy oldószerként is szolgáljon. Az acetüezést úgy végezhetjük, hogy a IX képletű vegyületet bármilyen konvencionális acetilező szerrel, például ecetsavanhidriddel, acetilkloriddal, N-acetil-imidazollal, acetoxipiridinnel vagy keténnel, elnyösen iners oldószer jelenlétében, például dimetilformamidban reagáltatjuk. A reakciót általában 30 perctől több óráig terjedő ideig végezzük, előnyösen 1—3 óra hosszat. A reakcióhőmérséklet 20—120 °C, előnyösen 60—90 °C. Ha a használt acetilezőszer folyékony, a szert feleslegben is alkalmazhatjuk, hogy egyszersmind oldószerül is szolgáljon. A 2—AP-szubsztituált pirido-pirimidin-karbonsavat úgy is előállíthatjuk, hogy a VIII képletű vegyületet hidrolizáljuk enyhe körülmények között, például sósav és etanol elegyében. A VII képletű vegyidet VIII képletű vegyületté történő intramolekuláris ciklizálási reakciója és a VIII képletű vegyület IX képletű vegyületté történő hidrolizálása a 3 887 557 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint történik. Az új penám-3-karbonsav-származékok előállítását és a találmány szerint előállított új penám-3- -karbonsavszármazékok gyógyászati hatását a következőkben ismertetjük. I. rész Az 1-9. példa az a) eljárásváltozatban használt II .képletű vegyület kiindulási anyag előállítására (1—7.) és a b) eljárásnál használt V képletű kiindulási anyag előállítására vonatkozik (7-8.). II. rész Az 1—16. példa az I általános képletű új penám-3-kar bonsav-származékok előállítását mutatja az a) és a b) eljárásváltozattal. 5 10 15 70 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
