175893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3- karbonsav-származékok előállítására
5 175893 6 vajsavval vagy 2-etil-hexánsawal, foszforsavval, például dietilfoszforsawal, szulfonsavakkal, például metánszulfonsavval képezünk, ezek reakcióképes észterei, például p-nitrofenil-észter, triklórfenilészter, p-nitrofeniltioészter, N-hidroxi-piperidin-észter, N-hidroxi-szukcinimidészter vagy N-hidroxi-ftálimid-észter, reakcióképes amidjai, például N-karbonil-imidazol vagy N-karbonil-tetrazol, savhalogenidjei, például sav-klorid és savazidjai. Az AHBP-vé alakítható származékokat a III képlettel fejezzük ki, ezek a származékok ismertek a félszintetikus penicillinek területén és felhasználhatók az a) eljárásváltozatban. Tipikus ilyen származékok a trimetilszilil-észterek, a tritil-észter, p-nitrobenzilészter és a fenacil-észter. Az AHBP benzolgyűrűjén levő hidroxilcsoportot védő csoportként alkalmazható például az etoxikarbonil- vagy a benziloxikarbonil-csoport. A II képletű 2-szubsztituált pirido-pirimidin-karbonsav és/vagy a III képletű AHBP szervetlen és szerves sói alkáli fémsók, előnyösen nátrium- vagy kálium-sók és szervetlen bázisokkal, például trietilaminnal vagy N-etilmorfolinnal képezett sók lehetnek. A fenti reakciót —40—40°C-on 1 — 10 óra hosszat oldószerben, előnyösen bázis jelenlétében végezzük. Az oldószer, a bázis és a többi reakciófeltétel lényegében azonos a penicillin-kémiában használtakkal. így például ha egy II képletű 2-szubsztituált-pirido-pirimidin-karbonsavat és klórhangyasav-etilésztert használunk, akkor a reakciót hűtés közben szobahőmérsékleten tercier amin, például trietilamin vagy N,N-dimetilanilin jelenlétében iners oldószerben, például acetonban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, kloroformban, diklórmetánban vagy hexametilfoszforamidban, iners oldószerek elegyében, vízben vagy vizes szerves oldószerben végezzük. Ha egy II képletű 2-szubsztituált pirido-pirimidinkarbonsav N-hidroxi-szukcinimid-észterét használjuk, a reakciót 0—10°C-on, 1—2 óráig, bázis, például trietilamin, lutidin, nátrium-hidroxid vagy nátrium-karbonát jelenlétében dimetilformamidban, diklórmetánban, dioxánban, vízben vagy ezek elegyében végezzük. A II képletű 2-szubsztituált pirido(pirimidin)-karbonsav vagy sója reakcióját a III képletű AHBP-vel vagy sójával, előnyösen kondenzálószer, előnyösen N,N’-diciklohexilkarbodümid jelenlétében végezzük. Ha a 2-szubsztituált pirido-pirimidin-karbonsavat vagy sóját III képletű AHBP-vé alakítható származékkal reagáltatjuk, akkor a reakciókörülményektől függően a reakciótermék egy AHBP csoportja a találmány szerinti penám-3-karbonsawá alakítható. Ez akkor fordul elő például, ha a reakciótermék észter formájában, például szililészter formájában szerepel, vagy ha a reakciótermék benzolgyűrűjén levő hidroxilcsoport például acilcsoporttal van védve. Ebben az esetben a reakcióterméket tovább hidrolizáljuk vagy a penicillin-kémiában szokásos módon katalitikusán hidrogenolizáljuk. Kívánt esetben az így előállított penám-3-karbonsav-származékot a szokásos módon átalakíthatjuk nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható sóvá. Mivel a III képletben a csillaggal ellátott szénatom a p-hidroxifenilglicin maradék a-szénatomja az a) reakcióvázlatban aszimmetrikus szénatom, a III képletű AHBP magában foglalja a D-izomert, az L-izomert és a D,L elegyet is. Ha az AHBP D-izomert használjuk kiindulási anyagként az a) eljárásváltozat során, akkor a megfelelő találmány szerinti I általános képletű penám-3-karbonsav-származékot is D formában kapjuk. Ha kiindulási anyagként az AHBP D,L elegyét alkalmazzuk, akkor a kívánt terméket D,L elegy formájában kapjuk. Mint már fent említettük, a D-formájú új vegyületek mutatnak különlegesen erős antibakteriális aktivitást. így tehát az a) eljárásváltozatban a kiindulási anyagot aszerint választjuk meg, hogy milyen izomert kívánunk végtermékként kapni. b) eljárásváltozat A találmány szerinti új penám-3-karbonsav-származékokat az alábbi b) módszerrel is előállíthatjuk. A b) eljárásváltozat lényegét a 2. reakcióvázlat szemlélteti — ahol R jelentése a fenti. A b) eljárás két lépésből áll. Az 1. lépés abból áll, hogy a II képletű 2-szubsztituált pirido-pirimidin-karbonsavat, szervetlen vagy szerves sóját vagy a karboxilcsoporton levő reakcióképes származékát a IV képletű p-hidroxifenilglicinnel vagy szervetlen vagy szerves sójával vagy származékával reagáltatjuk és így a-[5,8-dihidro-2-(4-formil vagy 4-a cet il-1 -piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin- 6-karboxamido]-p-hidroxifenil-ecetsavat kapunk (2 szubsztituált pirido-pirimidinkarbonilglicin vagy PPCG a továbbiakban). A 2. lépésben a PPCG-t, sóját vagy a karboxilcsoporton kapott származékát VI általános képletű 6-amino-penám-3-karbonsawal (6—APS), szervetlen vagy szerves sójával vagy 6—APS-sé alakítható származékával reagáltatjuk, adott esetben hidrolizáljuk vagy katalitikusán hidrogenolizáljuk a kapott terméket és így I általános képletű penám-3-karbonsav-származékot kapunk és adott esetben a kapott terméket nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. A II képletű 2-szubsztituált pirido-pirimidinkarbonsav szervetlen sója, szerves sója vagy a karboxilcsoporton kialakított reakcióképes származéka, melyet az 1. lépésben használunk azonos az a) eljárással kapott termékkel. Az 1. lépést (—40)—(«40) °C között, előnyösen szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten az a) lépésnél megemlített vizes vagy vízmentes oldószerben hajtjuk végre. Az 1. lépés során kapott V képletű PPCG új vegyület. A 2. lépésben a PPCG-t előnyösen sója vagy a karboxilcsoporton kialakított reakcióképes származéka formájában alkalmazzuk. Ezek a sók és a reakcióképes származékok azonosak az a) eljárásnál használt megfelelő vegyületekkel. A 2. lépésben kiindulási anyagként használhatjuk a PPCG azon származékát, amelyben a benzolgyűrűn leve hidroxilcsoport acilcsoporttal van védve. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
