175890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,3,4,6,7-hexahidro-11bÓ-H-benzo[a]kinolizin-származékok előállítására
5 175890 6 III. táblázat Anyag Dózis mg/kg Az állatok száma Hatás %-ban ló 2 ó SC-TN-1 100 20 42,2 29,6 50 20 39,7 29,7 SC-TN-2 100 20 33,6 24,6 50 20 26,9 35,9 Az összehasonlítás céljából alkalmazott ismert hatóanyagok a következők voltak: indometacin : 1 -(p-klórbenzoil)-2-metil-5--metoxi-indol-3-il-ecetsav, fenilbutazon: 4-butil-l,2-difenil-3,5--pirizolidindion, Na-szal.: nátrium-szalicilát. A vizsgálatokban alkalmazott egyes tesztek a szakirodalomban megtalálhatók. így a karragenin-lábödéma tesztet a Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 111, 544. (1962), a szerotonin-lábödéma tesztet és a Herr—Porszász-féle kontakt-hő módszert a W. F. Coyne: Nonsteroidal Antiinflammatory Agents and Antipyretics (In: Medical Chemistry, et.: Bruger) Part II. (1970) 953-975. oldalain, a Student-féle „t” próbát pedig a dr. Sváb János: Biometriai módszerek a kutatásban [Mezőgazdasági Kiadó, Budapest, (1973)] című könyv 24. és azt követő oldalain ismertetik. A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány tárgyának korlátozása nélkül. 1. példa 2/3-Hidroxi-3a-(2-cianoetil)-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l lbaH-benzo[a]kinolizin 10 g (31,8 mmól) 2-oxo-3a-(2-cianoetil)-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro- 1 lbaH-benzo[a]kinolizint 120 ml abszolút metanolban szuszpendálunk, majd keverés közben 0 °C-on részletekben hozzáadagolunk 1,20 g (31,8 mmól) nátrium-bór-hidridet. Az összes redukálószer beadagolása után a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált anyagot szűrjük. 4,5 g (44%) cím szerinti vegyületet nyerünk. (Az anyalúgból még további 1,1 g cím szerinti vegyület válik ki, így az ossz kitermelés 55%.) Ha a kiszűrt anyag a másik izomer alkoholt is tartalmazza, akkor metanolból történő átkristályosítással tisztítjuk. Op.: 160 °C. A hidroklorid-só 234 °C-on olvad. Analízis a C18H24N2C)3 képlet alapján (mólsúly: 316,39): számított: C = 68,32%, H = 7,64%, N = 8,856%, talált: C = 68,03%, H = 7,65%, N = 8,97%. IR-spektrum (KBr): 3100 (-OH), 2310 (-CN), 1100 [C—0(H)] cm''-nél. Tömegspektrum (M/e, %): 316 (100, 317 (86,7), 300 (16,3), 272 (562), 233 (67,5), 205 (74,3), 191 (60,2). 2. példa 2a-Hidroxi-3a-(2-cianoetil)-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l lbaH-benzo[a]kinolizin Az előző példában a 2/3-hidroxi-származék elkülönítése után kapott anyalúg 0,5 g-ját vékonyrétegkromatográfiás úton (KG—PF254 —366 jelű lapon, 14 :3 arányú benzol-metanol rendszerrel futtatva) kapjuk a cím szerinti 2a-hidroxi-származékot. A kitermelés 120 mg, 23%. A 2a-hidroxi-származék Rf-értéke nagyobb, mint a 2/3-hidroxi-származéké. Op.: 145 °C. IR-spektrum (KBr): 3350 (-OH), 2300 (~C=N), 1065 [C—0(H)] cm“1 -nél. Tömegspektrum (M/e,%): 316 (M+, 35), 276 (100), 218 (24), 205 (18), 191 (22). 3. példa 2ß-Acetoxi-3a-(2-cianoetil)-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l lbaH-benzo[a]kinolizin Az 1. példa szerint előállított 20-hidroxi-származék 1,14 g-ját (3,60 mmól) feloldjuk 15 ml 1:1 arányú ecetsavanhidrid-piridin elegyben, majd 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés vízben felvesszük, és telített ammónium-hidroxid-oldattal pH = 8-ra lúgosítjuk. 1,2 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk. Tisztítása metanolból történő átkristályosítással történik. Op.: 122 °C. A hidroklorid-só 235 °C-tól bomlik. Analízis a C20H26N2O4 képlet alapján (mólsúly: 358,54): számított: C =60,80%, H =7,14%, N = 7,08%, talált: C =60,92%, H =7,24%, N = 7,20%. IR-spektrum (KBr): 2780 (Bohlmann sáv), 2320 (-C=N), 1750 (-C=0), 1230-1250 (C-0-Cas), 1040 (C-O-C,) cm'1-nél. Tömegspektrum (M/e,%): 360 (M+2/\ 9,0), 359 (M+l/*, 48), 358 (M\ 35), 316 (4), 300 (100), 298 (23), 272 (30), 247 (19), 233 (18), 206 (33). NMR-spektrum (deutero-ldoroformban): 5 = 6,74 és 6,67 (2H, s, aromás protonok), 5,15 (1H, m, I-CH-OCO-CH3, J = 24 Hz). 4,14 Í6H, s, -OCH3), 2,12 (3H, s, -OCO—CH3) ppm-nél. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
