175875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(monoalkil-amino)- benzoesavak, észtereik, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik és az ezeket tartalmazó hipolipidémiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására
5 175875 6 R2 ” jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport - előállítására, egy (II/2) általános képletű alkanolt- ahol a képletben n és m az a) eljárásváltozatban megadott jelentésű — egy (III/2) általános képletű 4-amino-benzoesav-(l-4 szénatomos)- alkil-észterrel - a képletben Y’jelentése (2—5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport ,reagáltatunk, aktivált Raney-nikkel katahzátor jelenlétében, melegítés közben, vagy d) az (I’) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (1/1) általános képletű 4-(monoalkil-amino)-benzoesavak és -benzoesav-(l—4 szénatomos)-alkil-észterek — a képletben R’ a fenti, R2’ az a) eljárásváltozatban megadott jelentésű — előállítására, egy (III’) általános képletű N-(monoalkanoil-amino)-benzoesavat vagy -benzoesav-(l—4 szénatomos)-alkil-észtert - a képletben Y az a) eljárásváltozatban megadott jelentésű, B’az alkilrészben 8—19 szénatomos alkanoil-amino-csoportot jelent — valamely fém-hidriddel redukálunk, vagy e) az (I’) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (1/2) általános képletű 4-(monoalkil-amino)-benzoesavak — a képletben R’ a fenti jelentésű — előállítására, egy (II/l) általános képletű episzulfidot — a képletben n’jelentése valamely egész szám 6 és 17 között, a határértékeket is beleértve, m’jelentése 2n’+l — 4-amino-benzoesawal reagáltatunk, ezüstnitrát jelenlétében, majd a kapót vegyületről a merkapto-csoportot katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen Raney nikkel katalizátor jelenlétében eltávolítjuk, és kívánt esetben egy az a), b), d) vagy e) eljárásváltozat szerint előállított (I’) általános képletű 4-(monoalkil-amino)-benzoesavat — R2 hidrogénatomot jelent, R’ a fenti jelentésű — vagy egy az a), c) vagy d) eljárásváltozat szerint előállított (I’) általános képletű N-(monoalkil-amino)-benzoesav-(1-4 szénatomos)-alkil-észtert — R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R’ a fenti jelentésű — átalakítunk egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójává, vagy kívánt esetben egy az a), b), d) vagy e) eljárásváltozat szerint előállított (T) általános képletű 4-(monoalkil-amino)-benzoesavat — R2 hidrogénatomot jelent, R’ a fenti jelentésű — észterezéssel átalakítunk egy (I’) általános képletű N-(monoalkil-amino)-benzoesav-(l—4 szénatomos)-alkil-észterré vagy di-(l —4 szénatomos)-alkil-amino-etil-észterré- ahol R2 1—4 szénatomos alkil-csoportot vagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-etil-csoportot képvisel és R’ a fenti jelentésű —, vagy kívánt esetben egy az a), c) vagy d) eljárásváltozat szerint előállított. N^(monoalkil-amino)-benzoesav-(l—4 szén at omos)-alkil-észterből — R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R’ a fenti jelentésű — a szabad savat felszabadítjuk. Az a) eljárásváltozat szerint tehát az (I’) általános képletű vegyületek szűkebb csoportjába tartozó (1/1) általános képletű 4-(monoalkil-amino)-benzoesavak és -benzoesav-(l—4 szénatomos)-alkil-észterek - R’ és R2’ a korábban megadott jelentésű — a 4-amino-benzoesav vagy ennek egy (1—4 szénatomos)-alkil-észtere és egy megfelelő alkil-halogenid reakciójával állíthatók elő. A reakció végrehajtható oldószerben vagy oldószer alkalmazása nélkül, 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként például rövidszénláncú alkanolok, kloroform, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-szulfoxid, acetonitril, toluol, benzol vagy hexametil-foszforsav alkalmazhatók. A reakciót végrehajthatjuk egy ekvivalens bázis, például alkálifém-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, vagy katalitikus mennyiségű rézpor jelenlétében is. Abban az esetben, ha a fenti reakció során a 4-amino-benzoesav egy (1—4 szénatomos)-alkil-észteréből indulunk ki, úgy is eljárhatunk, hogy a megfelelő alkil-halogenid hozzáadása előtt egy ekvivalens nátrium-hidrid alkalmazásával amin-aniont képezünk. A reakciót ebben az esetben közömbös oldószer, például N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid vagy dietilén-glikol-dimetil-éter jelenlétében, 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A b) eljárásváltozat szerint szintén alkil-halogenidet használunk alkilezőszerként, de a másik kiindulási anyag anilin. A reagáltatást emelt, 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A kapott N-alkil-anilint ezután a Friedel—Crafts módszer szerint acilezzük. Eljárhatunk például úgy, hogy az alkilezési reakcióval kapott N-n-hexadecil-anilint oxalil-kloriddal és vízmentes alumínium-kloriddal reagáltatjuk vízmentes éter, halogénezett szénhidrogén vagy egyéb szénhidrogén reakcióközegként történő alkalmazásával. így a megfelelő 4-(monoalkil-amino)-benzoesavakat kapjuk. A c) eljárásváltozat szerint egy 4-amino-benzoesav-(l—4 szénatomos)-alkil-észter és egy megfelelő alkanol reagáltatásával állítunk elő (I’) általános képletű 4-(monoalkil-amino)-benzoesav-( 1—4 szénatom os)-alkil-észtereket. Ha például n-hexadekanolt és 4-amino-benzoesav-metilésztert aktivált Raney-nikkel katalizátor jelenlétében nyomás alatt melegítünk, közbenső termékként valószínűleg a megfelelő aldehid képződik, és ez in situ reagál tovább a találmány szerinti eljárásban. így termékként 4-(n-hexade c il-amino)-benzoesav-metilésztert kapunk. A lejátszódó reakció típusát tekintve reduktív alkilezés. Redukció játszódik le a d) eljárásváltozat esetében, amely szerint (I’) általános képletű 4-(monoalkil-amino)-benzoesavakat vagy -benzoesav-(l—4 szénatomos)-alkil-észtereket állíthatunk elő úgy, hogy egy megfelelő N-(monoalkanoil-amino)-benzoesavat vagy -benzoesav<l^t szénatomos>alkil-észtert egy fém-hidriddel redukálunk. Ha például 4-(n-hexadekanoil-amino)-benzoesav-etilésztert szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben 1-6 óra hosszat reagáltatunk diboránnal, akkor termékként 4{n-hexadecil-amino)-benzoesav-etilésztert kapunk. Az e) eljárásváltozat szerint p-amino-benzoesavat egy megfelelő episzulfiddal reagáltatunk, ezüstnitrát jelenlétében, és a kapott vegyületről a merkapto-csoportot - például Raney-nikkel katalizátor jelenlétében - katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
