175875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(monoalkil-amino)- benzoesavak, észtereik, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik és az ezeket tartalmazó hipolipidémiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására
7 175875 8 Az (I) általános képletű 4-(monoalkil-amino> -benzoesavak előállíthatok továbbá a megfelelő 4-(monoalkfl-amino)-benzoesav-észterek hidrolízise útján is, ezt a hidrolízist valamely alkálifém-hidroxid, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid segítségé- 5 vei, valamely rövidszénláncú alkanol, víz vagy vizes rövidszénláncú alkanol oldószerként történő alkalmazásával, 25 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten. Lefolytatható azonban a hidrolízis valamely ásványi sav, például sósav, brómhidrogénsav vagy 10 kénsav alkalmazásával, vizes vagy vizes-alkanolos közegben. A találmány szerinti eljárással előállítható 4-(monoalkil-amino)-benzoesavak és rövidszénláncú alkil- 15 észtereik nagyfokú hipolipidémiás hatásához képest lényegesen kisebb mértékben mutatnak ilyen hatást az analóg 4-(dialkil-aminö)-benzoesav-(rövidszénláncú)-alkilészterek és a 4-(dialkil-amino)-benzoesavak. 20 Ugyancsak lényegesen kisebb farmakológiai aktivitást mutatnak a találmány szerinti vegyületekhez viszonyítva a 4-(monoalkil-amino)-benzoesav-alkilészterek acilszármazékai, mint például a megfelelő alkanoil- vagy helyettesített alkanoil-, továbbá 25 az aroil- és helyettesített aroil-származékok. A találmány szerint előállított 4-(monoalkil-amino)-benzoesav-származékok farmakológiai hatásának mechanizmusa még nincs felderítve, a találmány 30 köre azonban semmilyen szempontból nincs valamely meghatározott hatásmechanizmusú vegyületekre korlátozva. Az (I) általános képletű vegyületek hipolipidémiás hatását azonban a lefolytatott állatkísérletek teljes mértékben igazolták. Ezeket az állatkísérleteket a következő módon folytattuk le- A vizsgálandó vegyületeket orális úton adtuk be hím patkányoknak, csoportonként 4-6 CFE-törzsbeli patkányt alkalmaztunk a Carworth Farms (New York) tenyészetből. A vizsgálandó vegyületeket e patkányok táplálékához kevertük, kontrollként 6-8 patkányból álló csoportot a hatóanyag nélküli, egyébként azonos táplálékkal etettünk. A vizsgálandó anyaggal kezelt patkányoknak a hatóanyagot az alábbi I. táblázatban megadott százalékarányban kevertük a táplálékhoz. A kezelést 6 napig, illetőleg más csoportok esetében 2-4 hétig folytattuk, ezután meghatároztuk a vérszérum szterin-koncentrációját. A meghatározást kétféle módszerrel végeztük: 1. a P. Trinder [Analyst 77, 321 (1952)] által leírt szappanosítási és extrakciós módszerrel, majd a Zlatkis és munkatársai [J. Láb. Clin. Med. 44, 486 (1953)] által ismertetett kolorimetriás meghatározással, vagy 2. a H. H. Leffler [Amer. J. Clin. Path. 31, 310 (1959)] által ismertetett extrakciós módszerrel és ugyancsak a fent említett Zlatkis-féle kolorimetriás meghatározással. Mindkét esetben a vizsgálati módszert automatikus elemzőkészülékre alkalmazott alakban folytattuk le. A szérum-trigliceridszintet a Kessler és Lederer („Automation in Analytical Chemistry”, Skeggs L. T., Mediád Inc., New York, 1965, 341. old.) automatizált módszere szerint határoztuk meg. A foszfolipoid-tartalom meghatározására a G. R. Barilett [J. Biol. Chem. 234, 466 (1959)] által kidolgozott eljárást alkalmaztuk. A szérum-lipoidtartalom változását a kontrolihoz viszonyított százalékarányban fejeztük ki. I. táblázat Különféle 4-(monoalkil-amino)-benzoesavak és származékaik hipolipidémiás aktivitása Mennyi-Egyhetes kísérlet Négyhetes kísérlet Vegyület ség, % a táplálékban csökkenés a szérumban, % csökkenés a szérumban, % szterin triglicerid szterin triglicerid foszfolipoid 4-(n-butil-amino)-benzoesav 0,1 16 39 4-(n-hexil-amino)-benzoesav 0,1 16 35 4-(n-oktil-amino)-benzoesav 0,1 11 32 4-(n-dodecil-amino)-benzoesav 0,1 10 67 4-(n-tridecil-amino)-benzoesav 0,1 16 39 4-(n-tetradecil-amino)-benzoesav 0,1 10 47 4
